В сущности, микроглия непосредственно помогает нейронам расти и образовывать новые соединения
[42] с другими, укрепляя их связность и общую архитектуру мозга.
Микроглия, вместе с другими видами глиальных клеток, поддерживает выработку миелина, защищающего нейронные соединения и ускоряющего прохождение биоэлектрических сигналов через синапсы. Одной из самых активных областей, где она выполняет такую ремонтно-восстановительную работу, является гиппокамп.
– У микроглиальных клеток есть множество полезных функций, если они правильно сбалансированы, – подчеркивает Бет. – Когда они находятся в состоянии гомеостаза, то испускают сигналы, способствующие образованию полезных белков и химических соединений, защищающих мозг. Они действительно стараются остановить процесс потери синапсов.
Но в тот момент, когда микроглиальные клетки воспринимают крошечные или значительные перемены к худшему, они перестают вырабатывать полезные и защитные соединения и начинают выделять нейровоспалительные вещества, которые причиняют вред мозгу. Помимо разрушения синапсов, это может привести к другому опасному результату: к блуждающему воспалению.
– Если что-то резко изменяется, микроглия может перейти в провоспалительное состояние и начать вырабатывать массу цитокинов
[43], что делает ее главной причиной воспалительных процессов в мозге, – объясняет Бет.
К примеру, при травматическом повреждении мозга микроглия «сходит с ума».
– Эти клетки начинают посылать воспалительные сигналы, которые изначально помогали защищать мозг, но теперь утратили свою функцию, и активируют другие глиальные клетки. Например, астроциты, которые начинают выделять токсины и причинять вред нейронам, – говорит Бет.
В медицинском колледже при Мэрилендском университете профессор неврологии Маргарет Маккарти, в отличие от Бет Стивенс, сосредоточена на изучении микроглии в мозге гораздо более молодых животных. Она обнаружила, что микроглия может быть запрограммирована ранним жизненным опытом, например, влиянием гормонов, инфекции или воспаления. Таким образом, этот опыт воздействует на ее реакции в последующей жизни даже в случае травм, стресса или заражения.
Теперь ученые предполагают, что когда микроглия начинает действовать в мозге
[44], это может приводить к изменению генов, контролирующих ее поведение в долгосрочной перспективе, и перепрограммировать их на состояние повышенной бдительности, а также делать их чувствительнее к чрезмерным реакциям в будущем.
В режиме перевозбуждения микроглия не прекращает уничтожать нейронные связи после того, как угроза миновала. Клетки продолжают выделять воспалительные вещества и разрушать синапсы даже после исчезновения патогенов или стрессовых факторов. Нейронное воспаление становится самоподдерживающимся, неконтролируемым процессом. Оно может приводить к изменениям мозга даже через годы после его начала. Нечто, повлиявшее на развитие микроглии на раннем жизненном этапе, может проявиться как хроническая тревога, депрессия, расстройство поведения или шизофрения в подростковом возрасте, либо как болезнь Альцгеймера в старости.
По предположению Бет Стивенс, этим фактором может быть лишь незначительный первичный толчок, изменяющий мозг, – инфекция, внешний токсин, травма, физическое или эмоциональное насилие, хронический стресс. Но мозг справляется с ним. «А потом случается еще один удар извне, который создает идеальный шторм, и в результате мы получаем действительно плохой случай».
Психиатры до сих пор не знают, почему психические расстройства поддаются лечению у одних людей и оказываются почти неизлечимыми у других. Неконтролируемое микроглиальное воспаление, вызванное сочетанием неблагоприятных внешних факторов и генетики – уникальным сочетанием для каждого отдельного человека, – может оказаться ключом к разгадке. Когда микроглиальные клетки переключаются на крупномасштабную атаку, они уничтожают критически важные синапсы, необходимые для ясного мышления, правильного управления сложными эмоциями и принятия здравых решений. Мы остро чувствуем это. Важные части мозга, которые должны общаться друг с другом, оказываются лишенными коммуникации. Синапсы срабатывают хаотично. Нам трудно найти смысл в окружающем мире. Мы чрезмерно остро реагируем даже на незначительные события, впадаем в отчаяние, не можем сосредоточиться, действуем, не раздумывая. В какой-то момент мы испытываем душевный подъем, а в следующий – опустошенность. Иногда мы забываем разные вещи или постоянно тревожимся. Все это взаимозаменяемо и индивидуально для каждого человека. Потому мы и придумываем сотни разных определений: ОКР, СДВГ, тревожные расстройства, депрессия, биполярное расстройство, постконтузионный синдром и т. д.
А что, если посмотреть на дело немного с другой стороны? Тогда, вместо того чтобы спрашивать «Почему я так себя чувствую?» или «Почему я не могу совладать с собой?», мы можем спросить: «Почему микроглия уничтожает синапсы и заставляет меня так себя чувствовать? Что можно сделать, чтобы это процесс прекратился?»
Бет Стивенс возложила на себя миссию выяснить, почему микроглия начинает вырабатывать воспалительные вещества и уничтожать синапсы. Если ей удастся определить каскад биохимических реакций, превращающий «хорошую» микроглию в «плохую», то она сможет выяснить, как повернуть этот процесс в обратную сторону.
В первую очередь ради научной точности Бет Стивенс хотела проверить гипотезу о том, что микроглия является причиной потери синапсов при ряде заболеваний, специфически связанных с мозгом. Одно дело – продемонстрировать, что микроглия в общем и целом может уничтожать синапсы, но совсем другое – доказать, что она отвечает за изменения мозга, которые приводят к конкретным расстройствам, таким как болезнь Альцгеймера, аутизм и шизофрения.
В 2016 году, благодаря щедрому финансированию из негосударственных фондов
[45], Стивенс со своей командой наладила сотрудничество с лабораторией Бена Барреса в Стэнфорде. На примере животных она доказала, что перевозбужденная микроглия действительно способствует ранней потере синапсов при болезни Альцгеймера. У пациентов с этим заболеванием наблюдался аномально высокий уровень молекулярных комплементов
[46], которые помечали слишком много синапсов и переводили микроглию в деструктивный режим. Это приводило к утрате функциональных мозговых связей.
