По мере прогресса в разработке нового класса фармацевтических препаратов нужно соблюдать особую осторожность. На всем протяжении истории медицины лекарства следующего поколения часто имели тяжелые побочные эффекты для некоторых пациентов. Слишком часто бывало, что сведения о них становились известными лишь через десятилетия после того, как лекарство появлялось в продаже. Клинические тесты необходимо проверять и повторять в течение долгого времени и на большом количестве пациентов, прежде чем «микроглиальные медикаменты» будут сочтены безопасными для использования в клинической практике.
Адресная генная терапия
Поскольку микроглия обладает способностью включать и отключать различные генные функции
[259], ее действия могут самым непосредственным образом повлиять на вероятность развития психического или нейродегенеративного расстройства. Неудивительно, что ученые ищут подходы к конкретным генам, которые имеют особенно четкую экспрессию в микроглии. К примеру, многие молекулярные каналы депрессии
[260], в том числе иммунная реакция мозга на вещества, вырабатываемые микрофлорой желудочно-кишечной системы, связаны с изменениями генной экспрессии в микроглии, которая включает или отключает нейропротекторные или вредоносные свойства.
Как мы уже говорили, у людей с мутацией гена TREM2, который препятствует микроглии эффективно изолировать и вычищать амилоидные бляшки, троекратно возрастает риск развития болезни Альцгеймера по сравнению с остальным населением. А если мы сможем найти способ эффективно предотвратить микроглиальную экспрессию генов, связанных с болезнью
[261]?
Давайте представим подростка, обладающего так называемым вариантным геном C48 в шестой хромосоме. Известно, что этот ген тесно связан с развитием психоза и шизофрении. Он вызывает в мозге предрасположенность
[262] помечать слишком большое количество синапсов сигнальными метками «съешь меня», что приводит к утрате значительной части серого вещества мозга. Предположим, что мать этого подростка страдает биполярным аффективным расстройством, а отец проявляет эмоциональную агрессивность. Иными словами, его домашняя жизнь наполнена хроническим и непредсказуемым стрессом. Генетическая предрасположенность к шизофрении (поскольку он является носителем вариантного гена C48) в сочетании со стрессом значительно увеличивает вероятность того, что микроглия включит любой из специфических для шизофрении генов, которые он унаследовал, в том числе C48. Такие изменения в микроглии могут привести в действие механизм сокращения синапсов, обеспечивая основу для развития болезни.
Изучение адресного подхода к активизации или подавлению микроглиальных генов, которые ассоциируются с болезнью и регулируют эпигенетическую активность у таких пациентов (по аналогии с уже существующими методами адресной генной иммунотерапии для лечения раковых заболеваний) – богатая область для исследователей.
Здесь предстоит долгий путь. Ученые только начинают свои поиски и движутся методом проб и ошибок, особенно с учетом того, что мы еще не знаем, в каких случаях лучше укрепить микроглиальную функцию или подавить ее.
Иммунотерапия для мозга
Некоторые лаборатории работают над созданием препаратов против психоневрологических расстройств
[263], уходя от сосредоточенности на конкретных действиях микроглии. Вместо этого они нацеливаются на иммунную систему организма и связанные с ней воспалительные процессы, которые предшествуют нейронному воспалению и сопутствующему изменению нейротрансмиттеров и здоровья синапсов. Надежда состоит в безопасном использовании противовоспалительных средств для иммунной системы мозга, во многом так же, как лечатся физические воспаления в организме пациента.
Последние пять лет исследований в области иммунологии свидетельствуют о том, что иммунные системы тела и мозга действуют в тандеме. Как мы могли убедиться, у пациентов с психическими расстройствами часто наблюдается высокий уровень воспалительных биомаркеров в организме и повышенный уровень аномальной микроглиальной активности в мозге. А если существуют триггеры продолжительного воспаления (будь то эмоциональная травма или инфекция), то уровень цитокинов в мозге провоцирует микроглию «идти вразнос», что приводит к дисбалансу нейротрансмиттеров и неконтролируемому нейронному воспалению.
Исследователи продемонстрировали, что пациенты с повышенным уровнем воспалительных биомаркеров (включая фактор некроза опухолей IL-6 и C-реактивный белок) чаще не реагируют на лечение антидепрессантами
[264]. Они зачастую страдают от наиболее сложных симптомов и состояний: стойкой депрессии, биполярного аффективного расстройства и психоза. Все больше исследователей полагают, что высокий уровень нейровоспаления у таких пациентов служит главной причиной их тяжелых симптомов и устойчивости к лечению антидепрессантами. Поэтому разумное сочетание антидепрессантов с противовоспалительными средствами
[265] для пациентов с психическими расстройствами в недалеком будущем может увеличить пропорцию людей, реагирующих на лечение или даже устранить его необходимость для некоторых людей.
