Митохондриальные болезни характеризуются чрезвычайно сложными генетическими и клиническими картинами, представляющими собой микс из очень широкого диапазона существующих диагностических категорий. Паттерны наследования здесь иногда подчиняются, а иногда не подчиняются законам Менделя. Мендель описал закономерности наследования признаков через нормальные гены ядерной ДНК. Вероятность появления генетического признака или наследственного заболевания легко вычисляется на основе количественного прогноза результатов расщепления потомства по разным качественным признакам посредством случайного наследования одной из двух копий одного и того же гена от каждого из родителей (в результате каждый из потомков получает две копии каждого гена). В тех случаях, когда митохондриальный синдром обусловлен дефектом ядерных генов, соответствующие паттерны наследования действительно следуют правилам Менделя. Однако есть два вида геномов, которые обеспечивают работу митохондрий: митохондриальная ДНК (передаваемая только по материнской линии) и ядерная ДНК (наследуемая от обоих родителей). Вследствие этого типы наследования варьируют от аутосомно-доминантного до аутосомно-рецессивного, а также до передачи генетического материала по материнской линии.
Ситуацию еще больше усложняет то обстоятельство, что в клетке между мтДНК и яДНК выстраиваются сложные взаимодействия. В результате одни и те же мутации мтДНК могут вызывать разительно отличающиеся друг от друга симптомы у сиблингов, проживающих в одной и той же семье (они могут иметь разные ядерные ДНК при идентичной мтДНК), в то время как мутации могут вызывать идентичные симптомы. Даже у близнецов с одинаковым диагнозом могут быть радикально отличающиеся клинические картины болезни (конкретные симптомы зависят от того, какие именно ткани поражены патогенным процессом), тогда как люди с мутациями могут страдать от схожих симптомов, выстраивающихся в одну и ту же картину болезни.
Как бы то ни было, в материнской яйцеклетке существует большое количество вариаций мтДНК, и этот факт обесценивает все прогнозы относительно результатов генетического наследования. Природа этой группы болезней является столь хаотической, что набор соответствующих данным заболеваниям симптомов может меняться от десятилетия к десятилетию и отличаться даже у сиблингов с идентичными мутациями ДНК митохондрий. Более того, иногда митохондриальный синдром может просто-напросто исчезнуть, несмотря на то что был (или должен был быть) унаследован. Но такие счастливые случаи — редкость, а чаще всего митохондриальные заболевания прогрессируют. В табл. 2.2 и 2.3 представлены болезни и симптомы, связанные с митохондриальной дисфункцией, равно как и генетические факторы этих заболеваний. В настоящий момент науке известно свыше 200 типов мутаций митохондрий. Результаты исследований говорят о том, что множество дегенеративных болезней обусловливается мутациями подобного рода (это означает, что мы должны переклассифицировать огромное количество заболеваний, переводя их в категорию митохондриальных болезней).
Как нам известно, эти мутации могут привести к тому, что митохондрии прекращают выполнять функцию производства энергии, в результате чего клетки могут прервать свою работу или умереть. Все клетки (за исключением красных кровяных телец) содержат в себе митохондрии, и, соответственно, митохондриальный синдром влияет на многокомпонентные и самые разные системы организма (одновременно или последовательно).
Таблица 2.2. Признаки, симптомы и заболевания, вызванные митохондриальной дисфункцией
Таблица 2.3. Врожденные заболевания, вызванные митохондриальной дисфункцией
[35]
Конечно, некоторые органы или ткани нуждаются в энергии больше других. Когда энергетические потребности того или иного органа не могут быть удовлетворены в полной мере, начинают проявляться симптомы митохондриального синдрома. Прежде всего они затрагивают функции головного мозга, нервной системы, мышц, сердца, почек и эндокринной системы, то есть всех органов, которым для нормальной работы требуется большое количество энергии.
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ
По мере того как растет наше понимание митохондриальной функции и дисфункции, мы начинаем создавать длинный список болезней, в основе которых лежит митохондриальная дисфункция, и прояснять механизмы возникновения и развития этих недугов. Данные некоторых последних исследований свидетельствуют о том, что от митохондриального синдрома страдает каждый 2500-й человек. Однако если вы внимательно изучите приведенный ниже список, то согласитесь с тем, что с высокой степенью вероятности митохондриальные заболевания (врожденные или приобретенные) скоро будут фиксироваться у каждого двадцать пятого или даже у каждого десятого жителя стран Запада.
• Диабет II типа
• Раковые заболевания
• Болезнь Альцгеймера
• Болезнь Паркинсона
• Биполярное аффективное расстройство
• Шизофрения
• Старение и одряхление
• Тревожное расстройство
• Неалкогольный стеатогепатит
• Сердечно-сосудистые заболевания
• Саркопения (потеря мышечной массы и силы)
• Непереносимость физической нагрузки • Усталость, включая синдром хронической усталости, фибромиалгию и мио-фасциальные боли
На генетическом уровне со всем этим связаны очень сложные процессы. Энергетическую силу конкретного человека можно определить, исследовав врожденные нарушения его митохондриальной ДНК. Но это — только стартовая точка. С течением времени в организме накапливаются приобретенные дефекты мтДНК, и после того как тот или иной орган пересекает определенный порог, он начинает барахлить или становится подверженным дегенерации (у каждого органа — свой порог терпения, о чем мы поговорим подробнее).
Другая сложность заключается в том, что каждая митохондрия включает в себя до десяти копий мтДНК, а каждая клетка, каждая ткань и каждый орган обладают множеством митохондрий. Отсюда следует, что в нашем организме не счесть дефектов в копиях мтДНК. Дисфункция конкретного органа начинается тогда, когда процент обитающих в нем дефективных митохондрий превышает определенную величину. Это явление называется пороговым эффектом
[36]. Каждый орган и каждая ткань подвержены специфическим мутациям и характеризуются собственным мутационным порогом, энергетическими потребностями и резистентностью к воздействию со стороны свободных радикалов. Сочетание этих факторов и определяет, какой именно будет реакция живой системы на генетические нарушения.
