Если дефектными являются только 10 % митохондрий, 90 % оставшихся нормальными генераторов клеточной энергии могут компенсировать дисфункцию своих «коллег». Или, например, если мутация является не очень серьезной, но затронула большое количество митохондрий, клетка все равно может функционировать нормально.
Есть также концепция сегрегации дефектных митохондрий: при делении клетки ее митохондрии случайным образом распределяются между двумя дочерними клетками. Одна из этих клеток может получить все мутировавшие митохондрии, тогда как другая — приобрести все полноценные «электростанции» (естественно, более вероятны промежуточные варианты). Клетки с дисфункциональными митохондриями погибнут в процессе апоптоза, а здоровые продолжат выполнять свою работу (одно из объяснений внезапного и неожиданного исчезновения митохондриального синдрома). Феномен различий в последовательности ДНК митохондрий (или пластидов) в одном и том же организме, зачастую даже в одной клетке, когда некоторые митохондрии, например, могут содержать какую-либо патологическую мутацию, а другие — нет, называется гетероплазмией. Степень гетероплазмии отличается даже у членов одной семьи. Более того, уровень гетероплазмии может изменяться даже в пределах одного организма в зависимости от конкретного органа или конкретной клетки, что приводит к очень широкому диапазону манифестаций и симптомов того или иного митохондриального заболевания.
В организме растущего эмбриона по мере деления клеток митохондрии с мутациями наполняют органы и ткани, отличающиеся друг от друга в плане своих потребностей в энергии. И если мутировавшие митохондрии в большом количестве населяют клетки, которые со временем превращаются в метаболически активные структуры (например, головной мозг или сердце), то соответствующий организм в дальнейшем имеет проблемы с качеством жизни (если вообще является жизнеспособным). С другой стороны, если масса дисфункциональных митохондрий скапливается, прежде всего, в клетках с невысокой интенсивностью обмена веществ (скажем, в клетках кожи, которые регулярно сменяют одна другую), то носитель таких митохондрий может никогда не узнать о своей генетической предрасположенности к митохондриальному синдрому. В упомянутом выше эпизоде из «Холостяка» одна из девушек с митохондриальной болезнью казалась вполне нормальной, тогда как другая со всей очевидностью страдала от серьезного недуга.
Некоторые митохондриальные мутации спонтанно развиваются с возрастом в результате образования свободных радикалов в ходе обычного метаболизма. То, что происходит затем, зависит от ряда факторов. Например, если наполненная дисфункциональными митохондриями клетка делится с большой скоростью, как это делают стволовые клетки, выполняющие работу по регенерации тканей, то дефективные генераторы энергии будут активно осуществлять свою экспансию. Если же ослабленная клетка больше не делится (предположим, речь идет о нейроне), то мутации останутся в пределах только этой клетки, что, впрочем, не исключает возможности успешной случайной мутации. Итак, именно сложностью генетической основы митохондриального синдрома объясняется тот факт, что истощение биоэнергетических ресурсов организма, вызываемое мутациями митохондрий, проявляется в рамках широкого диапазона разнообразных и комплексных заболеваний и симптомов.
Мы должны также помнить, что существует множество генов за пределами мтДНК, которые отвечают за нормальное функционирование митохондрий. Если мутация затрагивает гены, кодирующие РНК, то последствия обычно оказываются весьма серьезными. В тех случаях, когда ребенок получает при своем зачатии от любого из родителей мутировавший транскрипционный фактор митохондрий (напомним, что факторы транскрипции — это белки, контролирующие процесс синтеза мРНК на матрице ДНК путем связывания со специфичными участками ДНК), то патогенному воздействию подвергнутся все митохондрии его организма. Однако если мутация относится только к специфическим факторам транскрипции, которые активизируются только в определенных органах или тканях или в ответ на выделение конкретного гормона, то соответствующий патогенный эффект будет исключительно локальным.
Широкий диапазон митохондриальных заболеваний и их проявлений является серьезной проблемой для медиков (и теоретического, и практического плана), включая фактическую невозможность спрогнозировать развитие митохондриального синдрома. Существует столь большое количество митохондриальных заболеваний, что им всем затруднительно просто дать названия, а ведь многие из них еще не обнаружены. Даже ряд известных дегенеративных болезней (заболевания сердечно-сосудистой системы, онкологические болезни, те или иные формы деменции и т. д.) современная наука относит к дисфункции митохондрий.
Важно осознавать, что, хотя полноценного лечения митохондриальных заболеваний нет, многие люди с этими недугами (особенно если речь идет о легкой или умеренной форме болезни) могут жить долго и полноценно. Однако для этого нужно планомерно работать, используя появившиеся в нашем распоряжении знания.
Митохондриальный синдром как первичное заболевание
Если митохондриальный синдром имеется с самого рождения, мы говорим о первичном заболевании. Если болезнь не тяжелая, молодые люди могут приспособиться к ней и научиться оптимально использовать имеющиеся у них энергетические ресурсы, даже не зная о том, что у них есть этот недуг. Взрослые с умеренными проявлениями митохондриального синдрома зачастую говорят, что у них было нормальное здоровое детство, хотя они никогда не преуспевали в спорте и вообще там, где требуется выносливость.
Наиболее часто проявляющимися симптомами митохондриального синдрома являются задержки в развитии или регрессия; судорожные припадки; цефалгия
[37]; мышечная слабость (может появляться и исчезать); слабый тонус мышц (гипотония); атаксия (нарушение согласованности движений мышц при условии отсутствия мышечной слабости); болезненные мышечные судороги; неспособность выносить физические нагрузки, нормальные для большинства сверстников (низкая выносливость); хроническая усталость; нарушения работы желудка (застой пищи в желудке и желудочные боли); нарушения терморегуляции организма, связанные со слишком слабым или слишком интенсивным потоотделением; проблемы с дыханием; косоглазие; офтальмоплегия (паралич мышц глаза); слабое зрение или слепота; птоз; слабый слух и глухота; начавшиеся еще в детстве заболевания сердца/печени/почек; треморы. Несмотря на то что некоторые из этих нарушений распространены во всей человеческой популяции, при митохондриальных заболеваниях они обычно присутствуют уже в детском возрасте и в связке друг с другом.
Многие заболевания могут быть ошибочно диагностированы в случаях, когда симптомы указывают на «привычную» для медиков болезнь, а на поверку их причиной оказывается митохондриальный синдром. У некоторых пациентов именно дисфункция митохондрий может лежать в основе заболеваний сердечно-сосудистой системы. Результаты недавнего исследования дилатационной кардиомиопатии
[38] говорят о том, что примерно у 25 % больных в сердечной мышечной ткани присутствуют мутации мтДНК.
