Митохондрии и бесплодие
У большинства живых существ, включая млекопитающих, митохондриальная ДНК не передается по наследству. Потомки получают только материнские митохондрии, уже находящиеся в ооцитах. Поэтому исследование именно женских митохондрий позволило ученым глубоко продвинуться в понимании сущности митохондриальной дисфункции и ее последствий.
Хорошо известно, что чем старше женщина, тем выше вероятность ее бесплодия. С возрастом резко возрастает и опасность генетических заболеваний плода, а также осложнений при родах. К сожалению, в отношении репродуктивной функции старость наступает после 35 лет (хотя во всем другом женщина может оставаться молодой).
Причина, по которой митохондрии играют столь важную роль в вопросах фертильности, заключается в том, что каждый ооцит содержит порядка сотни тысяч митохондрий — количество, значительно превышающее спрос (как правило, ооциты находятся в спячке на протяжении большей части своей жизни, вероятно, для того, чтобы защищать митохондрии от разрушения максимально долго). Напротив, в сперматозоидах находится только несколько сотен митохондрий.
Чтобы быстро и самопроизвольно двигаться, сперматозоиды должны обладать очень интенсивным обменом веществ. К сожалению, это приводит к образованию роя свободных радикалов, которые за очень короткий период жизни сперматозоида наносят ему весьма значительный ущерб — в мтДНК сперматозоидов мутации аккумулируются с большой скоростью. Ликвидируя потенциальный источник поврежденной ДНК, ооцит предотвращает передачу будущему эмбриону дефективного генетического материала.
В течение нескольких минут после зачатия, когда митохондрии из сперматозоида проникают в яйцеклетку, они попадают в специальные вакуоли (аутофагосомы) и перевариваются там в ходе аутофагии
[42]. В результате мтДНК передается только по материнской линии. Но если аутофагия дает сбой, то отцовские митохондрии и их геномы присутствуют даже на первых фазах эмбрионального развития.
Другая причина крайней вредоносности смешения материнского и отцовского мтДНК и уничтожения отцовской мтДНК в ооцитах заключается в механизме синтеза белков, отвечающих за производство энергии. Стоит напомнить, что мтДНК кодирует только 13 белков, имеющих отношение к ЭТЦ, тогда как ядерная ДНК кодирует свыше восьми сотен белков, вовлеченных в работу дыхательной цепи. Даже если мтДНК является нормальной, новорожденная ядерная ДНК (которая ранее никогда не существовала и которая является миксом родительских ядерных ДНК) должна, в свою очередь, быть не просто нормальной, но и эффективно взаимодействовать со своим митохондриальным визави.
Например, для нормального синтеза хорошо нам знакомого комплекса I необходима ясная, непротиворечивая коммуникация между мтДНК и яДНК. Однако ключевую роль в данном процессе играет именно мтДНК, так как она кодирует критически важные субъединицы комплексов, встроенных во внутреннюю митохондриальную мембрану. Оттуда мтДНК, словно маяк, притягивает к себе другие субъединицы, кодируемые яДНК. Если мтДНК и яДНК хорошо «стыкуются» между собой, то митохондрии получают качественные комплексы ЭТЦ в нужном ей количестве. Это означает, что производимая митохондриями энергия будет «экологически чистой» (с минимальным присутствием свободных радикалов), а сами генераторы энергии смогут выжить и полноценно выполнять свои функции. Соответственно, если полноценных митохондрий в клетке окажется достаточно много, то такая клетка является жизнеспособной.
В случае же рассогласованности между мтДНК и яДНК производство энергии нарушается и митохондрии умирают, а при достаточно большом количестве дефектных митохондрий в клетке погибает и она. Поэтому природа поступает мудро, оставляя в оплодотворенном яйце только один вид мтДНК, иначе избежать хаоса было бы сложно.
В ооцитах женщин позднего репродуктивного возраста накапливаются митохондрии с мутировавшей ДНК, тогда как для стремительного деления клеток быстро растущего эмбриона требуется большое количество энергии. Мутации мтДНК несовместимы с нормальной фертильностью, и, стало быть, оплодотворение дефектных яйцеклеток в скором времени прерывается (то есть завершается выкидышем).
Поэтому бесплодные женщины за 30 (и даже за 40) лет, которые в молодости были способны к деторождению, могут сегодня воспользоваться методом переноса ядерного генома, о котором мы говорили выше. Напоминаю, при использовании этого метода из материнской яйцеклетки (ооцита) здоровой женщины извлекается ядро (однако в яйцеклетке остается все остальное, включая здоровые митохондрии). После этого ядро из зиготы (оплодотворенной яйцеклетки) бесплодной женщины переносится в здоровую донорскую яйцеклетку.
Напомню, что в большинстве стран перенос ядерного генома запрещен из этических соображений. Более того, результаты недавних исследований свидетельствуют о том, что митохондриальный синдром может вернуться, несмотря на практически стопроцентное устранение дефектных материнских митохондрий. Вместе с тем этот эксперимент убедительно подтверждает, что возрастная митохондриальная дисфункция — это ключевой фактор бесплодия.
У борющихся с бесплодием ученых есть теперь цель — митохондрии. Исследователи могут сосредоточится на разработке фармацевтических средств, улучшающих клеточную биоэнергетику: когда-нибудь мы научимся восстанавливать юную цельность здоровых митохондрий без пересадки донорских «генераторов энергии».
Выбор качественных яйцеклеток и митохондрий
После того как сперматозоид оплодотворяет ооцит, возникшая в результате их конъюнкции зигота начинает бурный рост, основанный на быстром делении клеток. Как мы отметили выше, это требует огромного количества энергии. Однако делятся именно клетки, а не митохондрии. Изначальное количество митохондрий (примерно одна сотня тысяч) разделяется между новыми клетками, вследствие чего к двухнедельному сроку после зачатия в каждой клетке находится только две сотни митохондрий. Это, как и в случае с отсевом отцовских митохондрий, происходит согласно незримому плану. Дело в том, что дефектные митохондрии могут спрятаться и затеряться в море здоровых митохондрий, однако среди 200 митохондрий сущность каждой из них видна как на ладони: дисфункциональные митохондрии больше не могут скрываться за спинами полноценно работающих живых электростанций. Будучи обнаруженными, дефектные митохондрии ликвидируются, что, вероятно, не представляет собой проблемы при гибели небольшого количества клеток и приводит к прерыванию беременности, если больных митохондрий (и, соответственно, гибнущих клеток) слишком много.
После ликвидации всех дефектных митохондрий и клеток, и в том случае, если удалось избежать выкидыша, количество митохондрий в клетке увеличивается в нормальном режиме по мере роста эмбриона. Если плод женского пола, то в нем начинается очень быстрое производство собственных митохондрий. На пятом месяце жизни после зачатия будущая девочка обладает уже семью миллионами ооцитов. С этого момента организм начинает процесс чистки в отношении яйцеклеток. К моменту рождения их остается порядка двух миллионов. Почему это так? Дело в механизме естественного отбора — выживают те, кто в наибольшей степени адаптирован к миру. В процессе развития плода организм соотносит унаследованную мтДНК с новой яДНК, обеспечивая тем самым уничтожение любого отклоняющегося ооцита. Дальше больше: после достижения возраста половой зрелости девочка остается с тремя сотнями тысяч ооцитов. К этому моменту выживают только лучшие из лучших. От зачатия до пубертата женский организм отбирает лишь самые здоровые яйцеклетки, повышающие шансы на зачатие собственного здорового потомства. Так поворачивается колесо жизни.
