В митохондрии находятся тысячи разных белков, а современные протеомические технологии
[49] позволяют осуществлять количественный анализ экспрессии их генов. Недавно Национальный институт стандартов и технологий США создал протеомную базу данных для митохондрий. Можно ожидать, что дифференциальный анализ белковых профилей здоровых и злокачественных клеток приведет к выявлению клинических маркеров рака и позволит нам продвинуться в понимании механизмов влияния генов белков на развитие онкологических заболеваний.
Митохондрии как терапевтическая мишень
Между структурой и функционированием мтДНК нормальных и злокачественных клеток существует множество очевидных различий, и этот факт открывает возможность для таргетирования раковых клеток с помощью противораковых агентов. В рамках одного из методов химиотерапии используются делокализованные липофильные катионы (ДЛК), накапливаемые в раковых клетках, куда они притягиваются высоким отрицательным трансмембранным потенциалом митохондрий. Некоторые из этих химических соединений в определенной степени могут способствовать уничтожению опухолей как в лабораторных условиях, так и в организме. Определенные ДЛК используются при фотодинамической терапии — экспериментальном методе лечения онкологических заболеваний, основанном на применении светочувствительных веществ (которые прицельно концентрируются в злокачественных клетках) — фотосенсибилизаторов — и света определенной длины волны. Такой вид терапии считается перспективным при злокачественных опухолях кожи, легких, молочной железы, мочевого пузыря, головного мозга или любой другой ткани, подверженной воздействию света либо извне (через поверхность тела), либо изнутри (посредством волоконно-оптических эндоскопов). Особенно многообещающими в качестве противоопухолевых агентов фотодинамической терапии являются катионные (положительно заряженные) фотосенсибилизаторы. Подобно другим ДЛК, эти соединения концентрируются в митохондриях раковых клеток, вытесняемые туда отрицательным зарядом в матриксе. В ответ на сконцентрированное фотооблучение
[50] фотосенсибилизатор может превратиться в более реактивные и высокотоксичные вещества, направленно разрушающие клетки карциномы без повреждения нормальных клеток.
Альтернативная стратегия заключается в использовании механизма импорта макромолекул белка в митохондрии. Например, некоторые короткие пептиды с функциональными доменами действуют как своего рода самонаводящиеся устройства, которые проникают в клетки-мишени, с легкостью разрезают митохондриальную мембрану и «ликвидируют» протонный градиент, что ведет к разрушению всей патогенной клеточной системы.
Исследователи пытаются разработать нацеленные на митохондрии системы доставки генов в клетки и соответствующие препараты. Данные недавних исследований свидетельствуют о том, что липосома (крошечная вакуоль, образуемая одно-или двухслойной фосфолипидной мембраной, в данном случае включающая в себя противоопухолевые вещества) может выступать в качестве инструмента химиотерапии и выбирать в качестве мишени именно митохондрии, прикрепляясь к остаткам конкретных аминокислот на их поверхностях. Образ медицины будущего предполагает умение эффективно доставлять специфические вещества в клеточные органеллы и уничтожать дисфункциональные митохондрии и злокачественные клетки, а также восстанавливать митохондрии с полноценными копиями генома (может быть, источник вечной молодости находится именно здесь?).
Старение как болезнь
Эту главу мы завершаем разговором о старении. Да, я уже говорил об этом раньше, но сейчас хочу взглянуть на него с точки зрения патогенеза. Почему? Потому что если митохондриальная дисфункция является первопричиной всех возрастных дегенеративных болезней и старения как такового, то не является ли старение болезнью (как я и предположил в своем университетском эссе)? А если это так, то его можно лечить! Не так ли? В сущности, старение является «болезнью болезней», потому что оно ожидает каждого человека (если он раньше не умрет по какой-нибудь другой причине).
К сожалению, механизмы, связанные со всеми дегенеративными болезнями и старением, чрезвычайно разнообразны и сложны. В их число входят: генетические мутации белковых субъединиц комплексов ЭТЦ (затрагивающие как мтДНК, так и яДНК), распад суперкомплексов, нарушение процесса аутофагии, патологическое деление или слияние клеток, а также нарушения в областях транскрипции, транспорта белков или белковых каналов, сборки белковых комплексов и фолдинга (сворачивания) белков, функциональности пор, изменяющих проницаемость мембраны митохондрий, работы каспаз или апоптотических ферментов, перемещения митохондрий и т. д. Кроме того, существуют мутации в любом из ферментов цикла Кребса или бета-окисления, мутации в разобщающих белках, дефекты пероксисомах или в эндоплазматическом ретикулуме (или ошибки во взаимодействии между этими органеллами и митохондриями). Список можно продолжать почти бесконечно.
Хотя мы можем фантазировать об источнике вечной молодости, в реальности нам до него очень и очень далеко. Хорошая новость заключается в том, что за последнее десятилетие мы достигли невероятных успехов в разрешении загадки биологических жизни и смерти, а достичь цели одним махом в таком деле вряд ли возможно, да и вряд ли нужно пытаться. Для начала неплохо было бы увеличить максимальную продолжительность жизни и отсрочить старение. Вместо того чтобы, словно по мановению волшебной палочки, очутиться рядом с неиссякаемыми запасами живой воды, нам просто следует шаг за шагом идти к ней. Скорость научно-технического прогресса увеличивается экспоненциально. Технология сменяет технологию, и если, скажем, нам удастся продлить человеческую жизнь до 150–160 лет, то ко времени, когда мы достигнем этого возраста, ученые будут уже знать, как «продолжить банкет» еще на несколько столетий.
Исследования в области увеличения продолжительности жизни получили мощный импульс в сентябре 2013 года, компания Google дала старт деятельности Calico — компании, занимающейся вопросами старения и здравоохранения (в области лечения возрастных дегенеративных болезней). Конечно, многие из читателей могут усомниться в реалистичности планов по увеличению максимальной продолжительности жизни, но если существует организация, способная раздвинуть границы возможного, то это именно Google с его кажущимися бесконечными финансовыми и креативными ресурсами.
Google рассматривает проекты Calico в качестве прорывных. И хотя они не входят в основной бизнес компании, их идеология отвечает принципу Google — выходить за границы возможного и создавать вещи, которые на порядок качественнее уже существующих (речь идет о так называемом прорывном мышлении). Для Google нет табу — корпорация атакует даже смерть (пусть и в рамках побочных проектов).
