На слонах? Да, именно на слонах, а точнее, на слонах индийских. Хотя использование слонов, а не мышей в качестве «модели» для изучения эффектов ЛСД может показаться несколько эксцентричным, основания этой идеи нельзя назвать полностью неправдоподобными. Дело в том, что у индийских слонов время от времени случаются непредсказуемые переходы из обычного для них мирного и послушного состояния в состояние, в котором они становятся чрезвычайно агрессивны и даже опасны, и длительность таких периодов доходит до двух недель. Уэст и его соавторы предположили, что это странное и зачастую опасное поведение, которое называют словом «муст», вызывается тем, что в мозгу слона вырабатывается ЛСД. Поэтому они хотели проверить, может ли ЛСД вызвать это любопытное состояние, и, если это так, получить из изучения реакции на это вещество представление о воздействии ЛСД на человека. Идея довольно странная, но, быть может, не вполне лишенная смысла.
Однако из нее немедленно вытекает интересный вопрос: сколько именно ЛСД нужно дать слону?
В то время мало что знали о безопасной дозировке ЛСД. Хотя этот наркотик еще не проник в массовую культуру, уже было известно, что даже доза менее 0,25 мг вызывает у человека типичный «кислотный трип», а безопасная доза для кошек составляет около 0,1 мг на килограмм массы тела. Именно на основе этой последней цифры исследователи решили оценить, какую дозу ЛСД следует дать ничего не подозревавшему слону Таско, жившему в зверинце Линкольн-парка в Оклахома-Сити.
Поскольку Таско весил около 3000 кг, они оценили, используя размер заведомо безопасной дозы для кошек, что подходящая для него доза должна быть равна произведению 0,1 мг на килограмм на 3000 кг, то есть около 300 мг ЛСД. На деле слону вкололи 297 мг. Вспомним, что для нас с вами хорошая доза ЛСД составляет менее 0,25 мг. Результат инъекции, введенной Таско, был эффектным и катастрофическим. Вот что было написано в статье исследователей: «Через пять минут после инъекции он [слон] затрубил, упал, тяжело перевалился на правый бок, испражнился и вошел в эпилептический статус». Бедняга Таско умер через час и сорок минут после этого. Возможно, не менее тревожным, чем этот ужасный исход, был вывод, который сделали исследователи: они заключили, что слоны «обладают весьма высокой относительной чувствительностью к ЛСД».
Проблема тут, разумеется, сводится к тому, что мы уже подчеркивали несколько раз, – к соблазнительной ловушке линейного мышления. Расчет дозы, которую следовало ввести Таско, был основан на предположении о том, что эффективная и безопасная дозировка линейно масштабируется в зависимости от массы тела, то есть предполагалось, что удельная доза на килограмм массы тела должна быть одной и той же для всех млекопитающих. Поэтому дозу для кошек, 0,1 мг на килограмм массы тела, наивно умножили на массу Таско и получили то несуразное значение – 297 мг, – которое и привело к столь катастрофическим последствиям.
Вопрос о том, как именно следует производить масштабирование дозировки между разными животными, все еще остается открытым, и ответ на него может в разной степени зависеть от свойств конкретного медикамента и медицинских показаний для его применения. Однако независимо от всех этих подробностей для получения правдоподобной оценки необходимо понимать основополагающие механизмы, которые обеспечивают перенос медикамента и его поглощение конкретными органами и тканями. В числе других факторов важную роль в этом играет уровень метаболизма. Подобно метаболитам и кислороду медикаменты обычно переносятся через поверхностные мембраны; иногда такой перенос осуществляется посредством диффузии, а иногда – через сетевые системы. Поэтому факторы, определяющие дозировку, в существенной степени определяются масштабированием площади поверхности, а не суммарного объема или массы организма, а площадь поверхности масштабируется с изменением массы нелинейно. Простой расчет с использованием правила масштабирования поверхности при изменении массы с показателем ⅔ показывает, что более подходящая для слонов доза ЛСД должна быть ближе к нескольким миллиграммам, чем к нескольким сотням, которые были введены слону. Если бы такие вычисления были произведены, Таско наверняка остался бы жив, а выводы о воздействии ЛСД были бы совершенно иными.
Вывод ясен: масштабирование дозировки лекарств – дело совсем не тривиальное, и наивный подход к ней может привести к нежелательным результатам и ошибочным выводам, если не рассчитывать дозировку корректно, с должным вниманием к основополагающим механизмам переноса и усвоения медикаментов. Этот вопрос, несомненно, чрезвычайно важен и в некоторых случаях даже может стать вопросом жизни и смерти. В этом заключается одна из основных причин, по которым выдача разрешения на широкое применение новых лекарств занимает столько времени.
Чтобы вы не подумали, что речь идет о каком-то никому не известном, маргинальном исследовании, отметим, что статья о слонах и ЛСД была опубликована в журнале Science
[32], одном из самых уважаемых и престижных научных журналов мира.
С проблемой масштабирования дозировки лекарств в зависимости от массы тела хорошо знакомы многие из нас: с ними приходится сталкиваться родителям детей с повышенной температурой, простудами, отитами и другими подобными превратностями. Я помню то немалое удивление, с которым обнаружил много лет назад, когда пытался посреди ночи успокоить орущего младенца с высокой температурой, что рекомендованная для детей дозировка, напечатанная на этикетке бутылочки тайленола, увеличивалась с массой тела линейно. Поскольку мне уже была известна трагическая история слона Таско, я был несколько обеспокоен этим. На этикетке был приведен маленький график, показывавший, сколько лекарства следует давать ребенку того или иного возраста и веса. Например, для младенца весом 3 кг рекомендованная дозировка составляла четверть чайной ложки (40 мг), а для ребенка весом 18 кг (в шесть раз тяжелее) – полторы чайной ложки (240 мг), то есть ровно в шесть раз больше. Однако если следовать нелинейному закону масштабирования с показателем ⅔, то дозировка должна увеличиться всего лишь в 62/3 ≈ 3,3 раза, что соответствует 132 мг, то есть чуть больше половины рекомендованной дозы! Таким образом, если правильная доза для трехкилограммового младенца действительно равна ¼ ложки, то доза 1,5 ложки, рекомендованная для ребенка, весящего 18 кг, была завышена почти в два раза.
Хочется надеяться, что эти рекомендации не были опасны для детей, но несколько лет спустя я заметил, что этот график исчез и с этикеток, и с веб-сайта фармацевтической компании. Однако на том же сайте до сих пор имеется график, представляющий линейную шкалу рекомендованной дозировки для детей весом от 18 до 36 кг, хотя для младенцев весом менее 18 кг (младше двух лет) там теперь разумно рекомендуют посоветоваться с врачом. Тем не менее другие авторитетные сайты до сих пор используют при определении дозировок для детей младше этого возраста линейное масштабирование
[33].
