КОМБИНАТОРНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МОЛЕКУЛ ЗАПАХА И ОБОНЯТЕЛЬНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
В 1999 году для проверки этой гипотезы Беттина Малник и ее коллеги из лаборатории Линды Бак провели серию независимых экспериментов. Сначала они зафиксировали физиологический обонятельный спектр – совокупность молекул запаха, вызывающих отклик, – отдельных, изолированных обонятельных нейронов. Затем с помощью специальной тонкой пипетки вытянули ядро, содержащее генетическую информацию, и восстановили ген рецептора методом ПЦР. Таким образом им удалось продемонстрировать разную силу связей, возникающих между уже известными видами рецепторов и различными молекулами запаха. Эти эксперименты и теоретические выкладки подтверждают гипотезу о том, что сайты связи на молекулах запаха (мы называем их «детерминантами») трансдуцируются (то есть преобразовываются) в связующем «кармане» обонятельного рецептора. Множество сочетаний аминокислотных остатков и детерминантов молекул запахов, как и было предположено задолго до проведения дополнительных исследований, создают в связующем белковом «кармане» крайне питательную среду для комбинаторных взаимодействий с кодирующими запах молекулами.
Благодаря сложным взаимодействиям с рецепторами, комбинаций становится гораздо больше, а сами они – более утонченными. Здесь можно провести параллель с фармацевтикой. Фармацевтические компании инвестируют миллионы долларов в поиски молекул, которые можно было бы использовать в лекарственных целях для усиления или подавления реакции рецептора на нейромедиатор. Мы предположили, что подобным образом можно изменить и восприимчивость обонятельных рецепторов, но происходить это будет из-за нескольких молекул запаха, претендующих на один связующий карман. В ходе дальнейших экспериментов это предположение подтвердилось – были зафиксированы случаи, когда реакция возникала на молекулу А, но не на молекулу Б; зато, когда эти молекулы были представлены вместе, реакция на молекулу А ослаблялась эффектом от «немого» эффекта молекулы Б, выступающей в данном случае в роле антагониста. Эти взаимодействия в связующем «кармане» рецептора показывают, насколько сложна система восприятия запаха и что ее сложность начинается с самого первого этапа восприятия.
Понимание системы восприятия запаха и вкусовых ощущений возможно лишь тогда, когда человек имеет некоторое представление о молекулярных свойствах одорированных частиц и основных механизмах их восприятия на молекулярном уровне.
ШИРОТА СПЕКТРА ВОСПРИЯТИЯ ОБОНЯТЕЛЬНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Экспериментальные данные и компьютерный анализ показали, что у рецепторов достаточно обширные спектры восприятия, которые к тому же пересекаются друг с другом. Они называются молекулярными рецептивными спектрами («MRRs»)
[38]; это название им дали японские ученые – один из моих бывших студентов Кенсаку Мори и его коллега Йошихоро Йошихара. Наименование было выбрано по аналогии с пространственными рецептивными полями («RFs»)
[39] клеток зрительных рецепторов сетчатки глаза.
Многих сбивает с толку широта охвата пересекающихся молекулярных рецептивных спектров – может показаться, что их реакции неспецифичны, но это не так.
Объяснить это явление можно, сравнив систему восприятия запахов с системой восприятия цвета зрением. Конические рецепторы (колбочки) сетчатки глаза, аккумулирующие весь видимый спектр излучения, бывают трех видов: красные, зеленые и синие. Названия колбочек соответствуют пику их восприимчивости к излучению. По обе стороны от пика их восприимчивость снижается, но не исчезает – они пересекаются, перекрывая друг друга. Следовательно, волна любой длины воспринимается сразу тремя видами рецепторов, и такое уникальное сочетание реакций мы видим как цвет. Эта комбинация остается неизменной вне зависимости от интенсивности освещения, что позволяет нам отличить один цвет от другого вне зависимости от того, на свету он находится или в тени
[40].
Обоняние работает почти как зрение: как с помощью трех видов колбочек мы различаем множество оттенков цвета, так с помощью специфических рецепторов – множество оттенков запаха за счет смешения нейронных сигналов.
Мы и другие исследователи предполагали, что аналогичным образом формируется восприятие запаха, только складывается оно из сотен пересекающихся рецептивных спектров, а не из трех рецептивных полей, как в случае цвета. Тем не менее именно благодаря пересечению рецептивных спектров мы и смогли идентифицировать уникальные сочетания реакций, из которых складывалось восприятие конкретного запаха, вне зависимости от того, насколько он слабый или сильный. Получается, что обоняние все же специфично, ведь мозг воспринимает не разрозненные неспецифические сигналы от отдельных нейронов, а объединенный образ, сформированный совокупностью множества нейронных сигналов.
МНОГОМЕРНАЯ ПРИРОДА МИРА ЗАПАХОВ
В отличие от цветового восприятия, где длина волны изменяется в одном измерении, молекулы запаха отличаются по множеству уже рассмотренных ранее параметров. «Пространство запахов», в котором происходят процессы обонятельного восприятия, можно назвать «многомерным». Вы уже знаете, что молекулы запаха могут обладать разными характеристиками и качествами; следовательно, молекула запаха может проявляться в более чем одном измерении, в зависимости от того, какие у нее функциональные группы, длины ее гомологического ряда, степени атомарной насыщенности и формы молекулы в трех измерениях. Значит, определение молекулярных характеристик является непременным условием формирования полноценной картины мира запахов. Далее я расскажу вам, каким образом многомерная природа мира запахов существенно усложняет процесс картирования нейронной активности головного мозга.
СОСТАВЛЕНИЕ БАЗЫ ОБОНЯТЕЛЬНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Считается, что в геноме млекопитающих содержится порядка тридцати тысячи генов. Около 3 % этих генов (приблизительно тысяча) относятся к самому обширному генному семейству – к генам обонятельных рецепторов. Только для того, чтобы идентифицировать, сравнить и классифицировать такое количество генов, потребовалось провести огромную работу. Для этих целей в моей лаборатории была создана база данных ольфаторных рецепторов (ORDB). На данный момент туда внесено более четырнадцати тысяч рецепторных генов и белков, обнаруженных в обонятельной системе человека, мышей, крыс, собак, шимпанзе, беспозвоночных, мух-дрозофил (Drosophila melanogaster), комаров, пчел и кольчатого червя (Cenorhabditis elegans). Ознакомиться и скачать себе актуальную версию базы обонятельных рецепторов вы можете на сайте нашей лаборатории SenseLab
[41] при Йельском университете.
