Кроме того, каждый раз, когда клетка делится, весь этот генетический код должен быть продублирован. Благодаря непостижимому количеству клеток в теле и быстрой скорости их деления, за свою жизнь вы произведете пару световых лет ДНК – достаточно, чтобы протянуться на полпути к ближайшей звезде – в виде десяти квадриллионов почти совершенных копий двухметрового личного генома. Даже самые высокоточные системы копирования и коррекции, которые может изобрести природа, будут время от времени ошибаться, учитывая эту специфику работы.
Большинство форм повреждения ДНК обратимы, потому что клетка может сказать, что что-то выглядит неправильно, и исправить это. Например, может возникнуть молекула, прилипшая к ДНК, когда этого не должно быть, и тогда молекулярный механизм клетки отрубает ее. Возможно, более тревожная вещь, которая может произойти с ДНК, заключается в том, что процесс восстановления может пойти не по правилам, вызывая мутацию. Мутации модифицируют информацию, несомую ДНК, меняя составляющий ее код таким образом, что он становится неотличим от любого другого фрагмента ДНК. Учитывая четыре молекулярные буквы, из которых состоит ДНК, короткий фрагмент кода может читаться, к примеру, GACGT. После мутации он может вместо этого превратиться в GATGT, но клетка никак не может «заметить», что что-то не так. Это означает, что мутации могут сохраняться бесконечно долго, даже если изменение кода потенциально вредно для клетки.
Самое печально известное последствие нарастающего количества мутаций – это, конечно, рак. Чтобы произошло неправильное сочетание изменений в ДНК, требуется всего одна клетка. И результатом может быть неограниченная способность к размножению, которая может позволить ей вырасти в опухоль и в итоге стать смертельной. Однако мы также думаем, что изменения в ДНК клеток, которые не приводят к превращению в опухоль, тоже могут вызвать проблемы. Из-за опечаток в клеточных инструкциях клетки ведут себя не так, как должны. Поэтому мутировавшие клетки могут со временем начать работать с нарушениями, или это может привести к тому, что они станут более функциональными такими способами, которые действуют в ущерб организму в целом, участвуя в так называемых клональных экспансиях, о них мы подробнее поговорим в Главе 7.
Одним из доказательств важности повреждения ДНК и мутаций является то, что люди, которые успешно вылечиваются от рака в молодости, часто ускоренно стареют. Трагическая и недооцененная тень, отбрасываемая невероятными успехами в борьбе с детским раком, – это взрослая жизнь с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, высокого артериального давления, инсульта, деменции, артрита и даже более высокой вероятностью последующего рака, конечным результатом которого является сокращение продолжительности жизни примерно на десятилетие. Считается, что это происходит потому, что многие методы лечения рака работают, повреждая ДНК. Хотя химиотерапевтические препараты тщательно разрабатываются и рентгеновские лучи лучевой терапии точно направлены, чтобы гарантировать, что опухоль понесет основной урон, другие ткани также неизбежно страдают от этих методов лечения. Эффект весьма специфичен: женщины, прошедшие лучевую терапию из-за рака левой молочной железы, а не правой, как правило, страдают от более тяжелых сердечных заболеваний, потому что в этих ситуациях случайная доза облучения сердца неизбежно выше. Это говорит о том, что повреждение ДНК и мутации могут непосредственно ускорить старение сердца, и вовлекает эти изменения в более широкий процесс старения.
2. Укороченные теломеры
Если вы что-то и знаете о биологии старения, так это то, что она имеет какое-то отношение к теломерам. Это так, но их история немного сложнее, чем то, как ее часто преподносят.
История теломер начинается обманчиво просто. Наша ДНК разделена на 46 отрезков, известных как хромосомы (мы получаем по 23 от каждого родителя). Теломеры – это защитные колпачки на хромосомах, и их цель – решить две довольно нелепые эволюционные проблемы. Во-первых, они не дают хромосомам, машущим концами, ошибиться, приняв чрезмерно энергичные механизмы репарации ДНК за разрозненные фрагменты сломанной ДНК, и склеивают их вместе, создавая случайные хромосомные спагетти.
Во-вторых, что еще более абсурдно, механизм репликации не может копировать весь путь до конца молекулы ДНК. Вы можете представить себе это в образе строителя, который продвигается по верху длинной стены, укладывая кирпич за кирпичом. Но, поскольку строитель должен где-то стоять, он не может положить последние кирпичи в самом конце, так что ему нужно положить их себе под ноги. Из-за этого каждый раз, когда клетка делится, с конца хромосомы теряется небольшое количество ДНК. Было бы недопустимо терять важную генетическую информацию каждый раз, когда клетка делится. Гены в конце хромосом просто исчезли бы, бесцеремонно отрезанные во время репликации. Теломеры – это ответ эволюции. Просто сделайте код в конце хромосом чем-то тривиальным, и его потеря не будет трагедией для клетки. Таким образом, теломеры состоят из сотен или тысяч повторов шестибуквенной последовательности, TTAGGG, TTAGGG, TTAGGG, насколько можно видеть. Часть теломер теряется, когда ДНК дублируется во время деления клетки, но ничего страшного не происходит.
От вашего внимания не ускользнуло, что теломеры – это какая-то временная отсрочка решения этой проблемы. Потеря кусочка ДНК каждый раз, когда клетка делится, не является проблемой, когда у вас длинные, молодые теломеры. Но поскольку клетки делятся многократно, а длина теломер уменьшается, мы становимся слишком близки к усечению ДНК, что на самом деле опасно. В результате, когда теломеры становятся критически короткими, они посылают тревожные сигналы, которые останавливают деление клетки. После слишком большого количества делений клетка либо совершает самоубийство с помощью процесса, известного как апоптоз, либо остается живой, но прекращает деление и переходит в состояние, известное как старение (к нему мы вскоре вернемся – стареющие клетки являются еще одним признаком старения).
Теломерынеобходимы организму, чтобы на время отсрочить неизбежное – накопление ошибок при репликации ДНК в момент деления клеток.
Каждый раз, когда клетка делится, теряется около сотни оснований ДНК. Деление клеток является неотъемлемой частью жизни многих тканей. Например, кожа постоянно теряет мертвые клетки из внешних слоев, а новые делятся заново, чтобы заменить их каждые несколько недель. Поэтому теломеры имеют тенденцию укорачиваться по мере того, как мы взрослеем. Длина теломер часто измеряется в лейкоцитах, просто потому, что взятие образца крови – это простая процедура. Свежий лейкоцит у новорожденного ребенка может иметь теломеры длиной 10 000 оснований (таким образом, около 1700 TTAGGG). К тому времени когда вам будет за тридцать, этот показатель упадет до 7500 оснований, а к семидесяти годам средняя длина теломер может быть меньше 5000 оснований. Этот процесс известен как истирание теломер.
Короткие теломеры встречаются наряду со многими болезнями и дисфункциями старения. Они связаны с диабетом, болезнями сердца, некоторыми видами рака, снижением иммунной функции и проблемами с легкими. Теломеры также вовлечены в довольно поверхностный феномен появления с возрастом седины. Стволовые клетки в волосяных фолликулах ответственны за продуцирование меланоцитов, клеток, производящих пигмент меланин, присутствие которого в различных количествах может сделать волосы любыми – от светлых до черных. Когда теломеры стволовых клеток становятся слишком короткими, это означает, что больше меланоцитов не может быть произведено, и волосы возвращаются к своему «естественному» цвету – чисто белому.
