Амилоиды
В белках функция следует за формой, и уникальная, сложная структура каждого белка позволяет ему мономаниакально
[36] заниматься только одной очень специфической задачей. Способ, с помощью которого белки приобретают свои невероятно сложные, точные формы, называется фолдингом – это своего рода молекулярное оригами, что начинается с длинной цепи, изгибается и формирует ее во все, начиная от листов и спиралей до готовых молекулярных ключей, которые откроют только очень специфический замок, предоставленный другим белком.
К сожалению, из-за изысканной сложности фолдинга белка даже малейшая ошибка в этом процессе может привести к тому, что белок сформируется совершенно по-другому. Один особенно неприятный тип неправильно свернутого белка известен как амилоид. Эти неправильно сформированные молекулы могут группироваться вместе, склеиваясь липкими участками, обнаженными их неправильным складыванием. Если достаточное количество амилоидов соберется в одном месте, они могут образовывать структуры, известные как амилоидные бляшки, которые душат клетки и ткани.
Самые известные амилоиды и амилоидные бляшки связаны с болезнью Альцгеймера. «Амилоидная гипотеза» предполагает, что особый тип неправильно свернутого белка, называемый бета-амилоидом, является первопричиной болезни и что молекулярная и клеточная смерть, характеризующая более поздние стадии, приводится в движение заметными скоплениями бета-амилоида, которые развиваются в пространстве между клетками мозга. После десятилетий исследований и неудачных испытаний ряда препаратов, борющихся с амилоидами, чтобы помочь пациентам с болезнью Альцгеймера, такое понимание событий в настоящее время сомнительно, и амилоидная гипотеза подвергается все большей критике.
Однако болезнь Альцгеймера – далеко не единственное заболевание, в котором участвуют амилоиды. Альфасинуклеиновые скопления при болезни Паркинсона, с которыми мы только что познакомились, тоже являются амилоидами. И в настоящее время известны десятки патологий, где замешаны амилоиды, – от других заболеваний мозга до проблем с сердцем и диабета. Эти ассоциированные с болезнью амилоиды не встречаются ни в молодом, ни в более старшем здоровом мозге и кровеносных сосудах, поэтому в нашем антивозрастном арсенале, вероятно, должно быть какое-то антиамилоидное оружие.
Аддукты
Неправильное свертывание и превращение в амилоид – это один из вариантов возникновения нарушений в структуре белка. В других случаях бывает так, что белок был сконструирован правильно, хорошо свернут, но затем его структура была изменена. Во многих случаях такой модифицированный белок расщепляется и перерабатывается с помощью аутофагии. Однако некоторые клетки быстро не обновляются и не заменяются – они могут жить месяцами, годами, а иногда даже так долго, как мы, то есть сами белки могут стареть.
Одна из проблем жизни – это просто химия. Подпитка многих процессов, которые поддерживают жизнь в теле, для высвобождения энергии требует наличия химических веществ, таких как сахар из пищи, и кислород. Независимо от того, насколько правильный образ жизни вы ведете, этих высокореактивных молекул нельзя полностью избежать, и они представляют опасность для всего вокруг – не в последнюю очередь для белков. Сахара очень охотно склеиваются с белками в результате процесса, называемого гликированием, и кислород может делать то же самое в реакциях, известных как окисление. Подобные добавки к белкам в совокупности известны как аддукты.
Вы, вероятно, сталкиваетесь с гликированием каждый день – это одна из самых важных реакций в кулинарии, происходящих благодаря целому ряду белково-сахарных взаимодействий, известных как реакция Майяра. Реакция Майяра скрывается за корочкой хлеба, когда он выпекается в духовке, поверхностью жаренного на сковороде стейка и запахами, ароматами и темно-коричневым цветом жареного кофе. К сожалению, реакции, которые рождают многие из самых приятных вкусов в пище и напитках, вредны для вашего организма. После множества сложных промежуточных реакций последняя стадия химической связи между белками и сахарами известна как продвинутые конечные продукты гликирования, или КПГ (advanced glycation end product, AGE
[37]). КПГ наряду с белками, поврежденными окислением, более или менее необратимо разрушаются. Поскольку структура белков так тесно связана с их функцией, ее изменение путем прилипания сбоку сахаров и кислорода может помешать им в работе или изменить способ взаимодействия с белками и клетками вокруг.
Это в основном проблема для белков, которые находятся вне клеток, и гликирование, КПГ или окисление могут влиять на различные белки по-разному. Коллаген, структурный белок с такими разнообразными функциями, как поддержание упругости кожи и прочности костей, может потерять свою силу и гибкость. Кристаллин, который входит в состав хрусталика глаза, также может стать более жестким, что затрудняет фокусировку на близлежащих объектах и означает, что почти всем в конечном итоге нужны очки, чтобы читать, а затем и для постоянного ношения. Модификации кристаллинов также могут влиять на прозрачность, оставляя глаза помутненными и в итоге вызывая возрастную катаракту. Вероятно, самые тяжелые последствия возникают из-за жесткости стенок кровеносных сосудов, отчасти из-за модифицированного коллагена и другого белка, называемого эластином. Это приводит к повышению артериального давления, которое увеличивает риск развития сердечной недостаточности, заболеваний почек и даже деменции.
Поскольку многие из рассмотренных нами модификаций сделаны из сахаров, их образование ускоряется, если в организме больше глюкозы. Это означает, что диабет может увеличить их количество и ухудшить последствия. Мы часто думаем о диабете как о болезни, характеризующейся высоким уровнем сахара в крови, но именно его последствия ответственны за более тяжелые побочные эффекты. У диабетиков значительно повышен риск сердечного приступа, инсульта и почечной недостаточности. Они страдают от повреждения нервов, которое может привести к потере чувствительности в ногах. В худшем случае это может даже сделать пациентов неспособными заметить сердечный приступ. Некоторые из этих симптомов вызваны гликированием белков, где концентрация сахара намного выше, чем обычно, а другие – реакцией клеток, которые эволюционно не приспособлены функционировать в такой сладкой среде.
В совокупности замедленная рециркуляция, слипание в виде амилоидов и накопление модификаций в сахарах и белках приводят к проблемам с белками, ответственными за многие нарушения, с которыми мы сталкиваемся с возрастом.
4. Эпигенетические изменения
Эпигенетика – это собирательный термин для биохимического зоопарка молекулярных украшений, разбросанных по ДНК внутри клеток. Это собственный химический код, который находится выше генетики (отсюда приставка «эпи», означающая «над»). Эпигенетика разгадывает кажущийся парадокс нашей биологии: клетки тела почти до смешного разнообразны, однако почти все они содержат одинаковую ДНК. Есть сотни различных типов клеток: кожи, мышц, мозга и пр. А еще эти клетки должны выполнять различные задачи в разное время, чтобы гарантировать, что они адекватно реагируют на сигналы тела, окружающей среды и т. д.
