Если ДНК – это инструкция по построению клеток, то она особенно хорошо изучена, полна закладок, подчеркиваний и пометок, нацарапанных на полях. Эти эпигенетические примечания говорят клетке, что делать с ДНК, к которой она прикреплена. Например, читать конкретный ген, что будет использоваться в этой клетке в данный момент, или игнорировать целый раздел, потому что он никогда не понадобится.
Существуют десятки различных типов эпигенетических пометок, но мы сосредоточимся на одной из наиболее изученных в контексте старения: метилировании ДНК, что означает присоединение метильных групп, состоящих из углерода и трех атомов водорода, которые прилипают к ДНК. С 1980-х годов было известно, что метилирование ДНК имеет тенденцию к общему ухудшению с возрастом. Но только с секвенированием человеческого генома в конце девяностых годов и разработкой специальных «чипов», которые могли бы измерять метилирование в десятках или сотнях тысяч мест по всему геному, стало возможно получить более глубокое понимание метилирования. Оказалось, что эпигенетика знает, сколько нам лет, даже лучше, чем мы сами.
Стив Хорват, математик, ставший биологом в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, очень хотел узнать, можно ли использовать паттерны метилирования ДНК, чтобы получить какое-либо представление о старении. К сожалению, в то время очень мало людей интересовалось эпигенетикой и старением, но у Хорвата был козырь в рукаве: давняя традиция в геномике делала данные свободно доступными. Благодаря тому, что чипы метилирования были дешевыми и легкодоступными, существовали тысячи эпигенетических наборов данных, готовых к исследованию, рассматривающему совершенно другие вещи.
Хорват прочесал их, взяв те, что удовлетворяли одному простому критерию: экспериментаторы отметили возраст пациента, у которого было измерено метилирование.
Это выглядит нелепо, даже задним числом. 8000 образцов, которые он использовал в первой работе, были получены из совершенно разных исследований, рассматривающих все – от питания до аутизма, от преэклампсии до рака, из разных лабораторий с различными протоколами и практиками, а также из разных мест в организме: крови, почек, мышц – более тридцати различных тканей и типов клеток в целом. Как можно надеяться найти что-то в этом стоге разрозненных данных?
Он изучил десятки тысяч образцов метилирования и нашел всего 353, которых вместе было достаточно, чтобы предсказать чей-то возраст. С этой сравнительно небольшой горсткой данных предсказания были пугающе точными. Корреляция между предсказанным «эпигенетическим» и фактическим возрастом была 0.96 – где 0 означало бы, что они совершенно не связаны, а 1 – связаны идеально. Это невероятные результаты: использование длины теломер для прогнозирования возраста, например, дало меньше 0,5. Если бы ваш эпигенетический возраст измерялся часами метилирования Хорвата, он, вероятно, отличался бы от хронологического менее чем на четыре года.
Этот уровень точности был настолько диковинным, что работа Хорвата была отклонена. Рецензенты просто отказывались верить, что эти нелепые часы, построенные на куче информации, собранной из онлайновых баз данных, сузившихся до крошечного числа сайтов о метилировании, могут делать такие точные предсказания в любой ткани тела. Хорвату даже удалось опубликовать статью, хотя позже он сказал репортеру, что ему самому трудно поверить в результаты, пока они не будут независимо проверены другими исследователями.
Изучениеметилирования ДНК в контексте старения дало поразительные результаты: возможность предсказать скорость старения с точностью до 96 %.
Следующим шагом было изучение людей, эпигенетический возраст которых отличается от хронологического. Допустим, вам на самом деле было 50 лет, но ваш эпигенетический возраст составлял 53 года, и вам сказали бы, что эпигенетическое «опережение возраста» составляет три года. Многочисленные исследования показали, что эпигенетическое опережение возраста – это плохая новость: люди с эпигенетическим возрастом старше своих лет умирают раньше. К счастью, верно и обратное. Можно быть биологически моложе своего календарного возраста, а значит, быть здоровее и подвергаться меньшему риску смерти.
Пугающая точность эпигенетических часов либо предполагает, что эпигенетические изменения служат причиной старения, либо, по крайней мере, что они являются окном, через которое можно взглянуть, как наши тела биологически стареют со временем.
5. Накопление стареющих клеток
Когда вы смотрите в зеркало каждое утро, то, за исключением странного свежего прыща, ваше лицо, вероятно, выглядит почти так же, как и накануне. Но зеркало лжет: наш относительно постоянный внешний вид изо дня в день опровергает микроскопическое смятение под кожей и во всем теле. Цифры выглядят устрашающе: сотни миллиардов клеток умирают каждый день. К счастью, вы едва замечаете это. Во-первых, у вас есть общая сумма около 40 триллионов клеток, что означает, что число жертв составляют крошечную долю от общего количества. И, во-вторых, умирающие клетки постоянно заменяются. Весь этот процесс известен как клеточный оборот, и его бесперебойная работа является неотъемлемой частью жизни долгоживущего многоклеточного организма.
Самый чистый конец жизни клетки – это процесс апоптоза, или запрограммированной клеточной смерти, о котором мы говорили выше. Набор молекулярных сдержек и противовесов всегда следит за тем, как ведет себя отдельная клетка. И, если что-то кажется неправильным, запускает тщательно отлаженный каскад самоуничтожения. Подавляющее большинство хрупких клеток действительно идут на достойное дело для тела и умирают по сигналу, но некоторые клетки сохраняются. Они остаются, больше не делясь, – старые зомби-клетки, которые отказываются совершать суицид, известны как стареющие клетки.
Это состояние было открыто в 1961 году молодым ученым по имени Леонард Хейфлик. Он заметил нечто странное, когда выращивал клетки в чашке Петри: старые клетки заметно отличались от молодых и, казалось, после определенного момента перестали делиться. Этот феномен был назван «реплицирующим старением»: клетки перестают делиться, потому что уже делились слишком много раз. Количественная оценка этого явления теперь носит имя ученого: число раз, которое клетка может делиться, прежде чем стать стареющей, известно как предел Хейфлика.
Эксперименты Хейфлика опровергли полувековую догму, согласно которой клетки бессмертны вне грязных границ тела. Таким образом, возник очевидный вопрос: способствует ли старение клеток старению организмов, которые они составляют? Стареем ли мы потому, что после определенного количества делений клетки теряют способность к репликации? Спустя три десятилетия после работы Хейфлика обнаружили, что признак, с которым мы уже встречались, – критически короткие теломеры – является основной причиной реплицирующего старения. Также выяснилось, что существует больше причин клеточного старения. Один из ключевых факторов – повреждение ДНК и мутации. Это происходит, если в ДНК клетки достаточно ошибок, особенно в определенных генах, которые подвергают ее риску стать раковой. Клетки также могут стать стареющими, когда их подвергают химическому или биологическому стрессу, который может служить аналогичной цели. Стресс может вызвать повреждение клеток, которое, опять же, может стать первым шагом на пути к раку.
