Однако этот результат не был верным. Те оговорки, которые мы упомянули, – что исследование было проведено на генетически модифицированных, быстро стареющих мышах, – означают, что эта работа привлекла внимание только нескольких ученых, занимающихся исключительно стареющими клетками. Результаты были бы гораздо более убедительными, если бы эксперимент проводился на нормальных мышах. Исследование, опубликованное в 2015 году той же группой ученых из клиники Мэйо, решило эту проблему. Была разработана хитроумная комбинация лекарств, которая воздействует непосредственно на стареющие клетки обычных немодифицированных мышей.
Стратегия состояла в том, чтобы найти лекарство, которое подтолкнет клетки к самоубийству. Оказывается, стареющие клетки глубоко амбивалентны относительно своего собственного дальнейшего существования. С одной стороны, они находятся на последнем издыхании из-за повреждения или стресса и действительно очень хотят умереть, из-за чего активируют многие гены, способствующие программируемой гибели клеток – апоптозу. С другой стороны, они одновременно активируют гены, которые сдерживают этот процесс, чтобы сохранить свою жизнь. Поддержание состояния старения – это постоянная борьба между противоположными силами жизни и смерти. Может быть, удастся найти лекарство, которое подавит механизмы, предотвращающие самоубийство клеток, и позволит выйти из тупика, приведя их к смерти?
Команда определила 46 препаратов-кандидатов, которые известны тем, что взаимодействуют с генами, предотвращающими самоубийство, и, проверив их все на способность убивать стареющие клетки, определила двух победителей: лекарство от рака, используемое в химиотерапии, называемое дазатинибом, и флаванол кверцетин, который содержится во фруктах и овощах и иногда принимается в качестве пищевой добавки. При совместном использовании они были еще более эффективны, уничтожая стареющие клетки в различных тканях тела, оставляя невредимыми невинные клетки-свидетели. Это означает, что коктейль «дазатиниб + кверцетин» (Д + К) команды клиники Мэйо был первым в истории сенолитиком – препаратом, который вызывает лизис (биологический термин для распада) стареющих клеток.
Последним шагом было введение Д + К старым мышам. Результаты оказались впечатляющими: введение старым мышам этих препаратов в основном делает их биологически моложе. В исследовании 2015 года этот коктейль ввели 24-месячным мышам (что эквивалентно примерно 70 человеческим годам), и были выявлены улучшение функции сердца и большая гибкость кровеносных сосудов. Лавина последующих работ была направлена на изучение эффектов Д + К во многих других местах: было показано, что убийство стареющих клеток у мышей улучшает состояние при атеросклерозе, болезни Альцгеймера, диабете, остеопорозе, болезнях легких и жировой болезни печени, а также улучшает регенерацию сердечных клеток в возрасте. Это помогает старым мышам бегать дольше и быстрее, увеличивает силу и позволяет им дольше висеть на проволоке
[46]. Этот список, несомненно, устареет к тому времени, когда вы его прочтете. Клеточное старение и сенолитики – теперь невероятно популярные темы, и постоянно раскрываются новые роли этих зомби-клеток, часто путем простого процесса их удаления и наблюдения за тем, как улучшается ситуация.
Многие исследования сосредоточены на отдельных заболеваниях, потому что быстрее показать кратковременные изменения в определенной части тела, чем посмотреть на продолжительность периода жизни в состоянии здоровья и продолжительность жизни в целом. Но исследование 2018 года показало, что Д + К также имеет глобальный эффект. Повторное применение, начатое в 24 месяца, помогло мышам прожить еще шесть месяцев по сравнению с 4,5 месяца без препарата. Несмотря на то что лечение было начато очень поздно, удлинение жизни было эквивалентно пяти или десяти дополнительным годам у людей. Критически важно, что это дополнительное время не было проведено в состоянии гериатрической дисфункции. Скорее, старение было отложено. В посмертных исследованиях группа мышей, получавших препарат, и те, кто умер в более молодом возрасте без него, выглядели очень похожими. Комбинация Д + К не просто задержала одно заболевание и таким образом продлила продолжительность жизни, а замедлила или частично обратила вспять процесс старения в целом.
Если начинать лечение раньше, то сенолитики могут иметь еще больший потенциал. В исследовании 2016 года использовалась генетическая модификация старой школы, активируемая лекарственными препаратами, но на этот раз этот ген был введен нормальным мышам, а не носителям мутации BubR1. Введение активирующего клеточный суицид препарата в 12 месяцев, то есть в среднем возрасте для мышей, замедляло развитие рака и катаракты, улучшало функции сердца и почек и даже делало грызунов более любопытными в новых условиях, чем контрольная группа, не получавшая препарат. Оно также увеличило среднюю продолжительность жизни на 25 процентов.
Учитывая диапазон контекстов, в которых, как было показано, сенолитические препараты оказались эффективными, а также тот факт, что они увеличивают продолжительность жизни в целом, стареющие клетки, несомненно, являются главными игроками в процессе старения – и избавление от них будет ключом к его лечению. Следующий шаг – заставить сенолитики работать при применении на людях. Эксперименты уже начались.
Вклинике Мэйо впервые разработали препарат, убивающий стареющие клетки и не трогающий остальные. Мыши на нем удвоили свою продолжительность жизни.
Результаты первого клинического испытания на людях были опубликованы в начале 2019 года. Это небольшое исследование безопасности использования Д + К у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ), заболеванием, при котором легочная ткань сильно рубцуется. Считается, что ИЛФ в значительной степени управляется стареющими клетками, и было показано, что Д + К у мышей улучшает состояние при этом заболевании. Это был ранний пробный эксперимент, в основном связанный с проверкой того, что схема Д + К безопасна для использования на людях, и в нем приняли участие всего 14 человек. Результаты были положительными: лекарства казались безопасными, и было даже небольшое улучшение физических показателей, измеряемое тем, как далеко и с какой скоростью пациенты могли ходить и как быстро вставать со стула. Еще предстоит провести много работы, прежде чем пациенты с ИЛФ начнут принимать сенолитические препараты, но это неплохое начало.
В то время как ученые из клиники Мэйо продолжают исследовать Д + К, другие делают успехи с собственными сенолитическими препаратами. Дальше всех, вероятно, продвинулась компания Unity Biotechnology с двумя препаратами, известными под загадочными названиями UBX0101 и UBX1967, нацеленными на колени пациентов с остеоартрозом и глаза тех, кто страдает от возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Это может выглядеть как довольно случайные цели для начала приема лекарств, которые не рассматривают значительную часть процесса старения, но в этом есть логика. Во-первых, лучше начать с заболеваний, при которых есть определенные подозрения на вовлечение стареющих клеток, где симптомы ясны и последствия можно заметить относительно быстро. Также лучше начать с лечения людей, у которых уже есть неприятные заболевания. Неизбежные побочные эффекты более приемлемы, если ваши легкие уже находятся в плохом состоянии из-за неизлечимого заболевания, в противовес тому, если нежелательные последствия появятся у в остальном здорового человека среднего возраста. Наконец, колени и глаза удобны тем, что они представляют собой небольшие мешочки с жидкостью. Можно ввести туда лекарство и ожидать, что только минимальное количество просочится в остальной организм, уменьшая вероятность побочных эффектов. Кроме того, есть и более жестокие моменты: глаза хороши тем, что у вас есть резерв – другой глаз дает возможность проводить экспериментальный контроль и действует как страховой полис на случай, если что-то пойдет совсем не так.
