Среди других претендентов естественного происхождения на омолаживающую терапию есть ресвератрол, соединение, содержащееся в кожуре винограда; куркумин, одно из химических веществ, делающих куркуму желтой; аспирин, который в дополнение ко многим другим физиологическим эффектам, как было недавно обнаружено, усиливает аутофагию; и кверцетин, с которым мы познакомились совсем недавно как с половиной комбинации Д + К. Ни у одного из этих веществ нет твердой доказательной базы, чтобы предположить, что здоровые люди должны принимать их в качестве превентивной терапии. Но существует большое биохимическое разнообразие веществ, которые ученые могут исследовать. Помимо прочесывания мира природы, фармацевтические компании будут также искать искусственные соединения, которые либо опираются на возможности известных молекул, либо дают совершенно новые. Компания под названием resTORbio тестирует новый ингибитор mTORC1 под названием RTB101, который показал многообещающие результаты в улучшении реакции пожилых людей на вакцину против гриппа и снижении количества последующих респираторных инфекций. Компания также тестирует препарат для лечения других возрастных заболеваний, включая болезнь Паркинсона. И на момент написания этой книги только что было объявлено о новом исследовании RTB101, которое проводят с целью проверить, может ли он снизить тяжесть течения COVID-19 у жителей домов престарелых.
Есть несколько таких препаратов на различных стадиях от разработки до испытаний, и многие из них являются природными соединениями или существующими перепрофилированными лекарствами. Поэтому миметики ПО вступили в гонку с сенолитиками за звание первого реального антивозрастного лечения, применяемого в клинической практике. (Если метформин или RTB101 окажутся эффективными против коронавируса, они могут победить!) Как и сенолитики, эти препараты, вероятно, сначала будут использоваться для лечения определенного состояния, будь то COVID-19 или заболевания, при которых ключевую роль играет ухудшение процесса аутофагии. Нейродегенеративные состояния кажутся вероятными кандидатами на их применение. Если это сработает, пациенты, принимающие лекарства, будут находиться под пристальным наблюдением, чтобы ученые могли увидеть, есть ли какие-либо другие, более широкие преимущества от их применения. В конечном счете эти лекарства могут стать универсальными профилактическими средствами от многочисленных болезней старости.
Все миметики ПО разделяют одну и ту же общую стратегию: взаимодействуют с известными биохимическими механизмами, чтобы раскрыть преимущества пищевого ограничения. Оно заключается в том, что ПО – самое надежное и давнее антивозрастное вмешательство, которое у нас есть. Недостаток же состоит в том, что мы не ожидаем, что ПО будет иметь основополагающую пользу для людей, поэтому не думаем, что лекарства, имитирующие его, также будут иметь колоссальный эффект (хотя я определенно захотел бы продлить период жизни в состоянии здоровья на несколько лет, если бы мне предложили). Следующий шаг – попытаться заняться непосредственно аутофагией, а не ограничивать рацион или не иметь дело с молекулярными менеджерами среднего звена в клетке. Есть планы по созданию собственного оборудования для переработки клеток, которое выходит за рамки того, что наши тела могут делать самостоятельно.
Одна из проблем, которая с возрастом ухудшает процесс аутофагии, заключается в том, что со временем система может буквально засориться. Аутофагия происходит в органеллах клетки, называемых лизосомами, похожими на крошечные странствующие желудки, плавающие вокруг и готовые переваривать отходы, которые переправляются к ним различными клеточными сборщиками мусора. Как и у желудка, внутри лизосомы отличаются кислой средой и полны пищеварительных ферментов, каждый из которых специализируется на измельчении, разбивании или разрывании определенных типов молекулярных отходов.
К сожалению, некоторые виды мусора настолько покорежены, что ни один из шестидесяти ферментов в лизосоме не может придумать, как их вскрыть. Поначалу это не такая уж большая проблема. Если у вас в клетке плавает какой-то не поддающийся разложению нарушитель спокойствия, вы можете заточить его в лизосоме, вдали от всех важных, требующих деликатного обращения клеточных компонентов. Однако наступает момент, когда лизосома настолько раздувается от мусора, что уже не может работать с максимальной эффективностью.
Этот мусор известен как «липофусцин», он состоит из сломанных и неправильно свернутых белков и жиров, сшитых вместе с высокореактивными металлами, такими как железо и медь. Его легко заметить под микроскопом, потому что он флуоресцирует. Если вы светите на него светом определенного цвета, он светится в ответ другим цветом. Липофусцин представляет собой особую проблему в неделящихся клетках, таких как клетки мозга и сердца. Это одна из причин, по которой нейродегенеративные заболевания могут быть первыми мишенями для препаратов, стимулирующих аутофагию. Клетки, которые постоянно делятся, могут обойти накопление, разделяя отходы между каждой дочерней клеткой. Как говорится, поделиться проблемой – все равно что наполовину уменьшить ее и даже, возможно, решить. Если есть некоторый пороговый уровень липофусцина, чье превышение вызывает проблемы, то постоянное деление может удерживать его ниже этого порога. Но трудности могут возникнуть, если, например, слишком много липофусцина разбавляет кислоту внутри лизосом до такой степени, что некоторые ферменты, которые требуют кислой среды для выполнения своих задач, перестают работать. Это, в свою очередь, приведет к дальнейшему накоплению мусора – мусора, который клетка ранее была в состоянии разрушить, – и создаст порочный круг. Эта мысль известна под восхитительным названием теория катастрофы из-за клеточного мусора.
Липофусцин – это «мусор» внутри наших клеток. Особенно опасен он в неделящихся клетках мозга и сердца.
Одним из мест, где этот порочный круг особенно проблематичен, являются глаза, находящиеся в состоянии, известном как возрастная макулярная дегенерация (ВМД) ВМД – самая распространенная форма слепоты в развитых странах
[52], и большинство людей старше 80 лет имеют хотя бы некоторые ее признаки. Заболевание вызывается гибелью клеток ретинального пигментного эпителия сетчатки (ПЭС). Эти клетки поддерживают светочувствительные палочки и колбочки на задней поверхности глаза, и их гибель вызывает потерю зрения в макуле – центральной области глаза, отвечающей за цветное зрение высокого разрешения.
Один из главных подозреваемых в этой клеточной смерти – липофусцин: в пожилом возрасте растянутые лизосомы, набитые большим количеством отходов, связанных со зрением, которые называются A2E, могут занимать до 20 % объема внутри клетки. И дело не только в глазах, где липофусцин, по-видимому, стоит за возрастными проблемами. Другой пример лизосом, набитых до отказа, обнаружен в пенистых клетках, образующих атеросклеротические бляшки, состоящие из иммунных клеток с лизосомами, забитыми холестерином, особенно в окисленных и гликированных формах, которые трудно перевариваются.
