Вторая проблема – это иммунное отторжение. Точно так же, как при трансплантации органов, иммунная система пациента-реципиента может идентифицировать новые клетки как «чужеродные» и уничтожить их, лишая пользы от лечения и вызывая чрезмерную иммунную реакцию, которая в худшем случае может привести к смерти
[55]. При чуть более чем половине трансплантаций ГСК используют собственные клетки пациента, что позволяет избежать этой проблемы, и мы довольно хорошо подбираем донора к реципиенту для ГСК. Но даже приличное совпадение все равно означает, что, как и люди, проходящие трансплантацию органов, многие реципиенты сталкиваются с пожизненным применением иммуносупрессивных препаратов, которые могут иметь серьезные побочные эффекты и подвергать их риску заражения.
Прорыв, который мог бы решить эти проблемы, произошел в 2006 году, когда японскому ученому Синъе Яманаке впервые удалось повернуть вспять часы развития взрослых клеток и вернуть их в плюрипотентное состояние – то есть они могли стать любой клеткой в организме. Медики надеялись, что в конце концов мы сможем производить неограниченное количество клеток любого типа из собственных клеток пациента, чтобы не было необходимости в потенциально инвазивных процедурах донорства или даже чтобы просто существовали релевантные стволовые клетки. И, поскольку мы могли бы генерировать эти клетки у пациента, не было бы никакого риска иммунного отторжения.
Долгое время считалось, что процесс развития и дифференцировки полностью однонаправлен: от оплодотворенной яйцеклетки через плюрипотентные и мультипотентные стволовые клетки к взрослым клеткам организма. Возможно, если оглянуться назад, должно было быть очевидно, что это не так. Ведь для чуда беременности необходимо, чтобы две взрослые клетки – яйцеклетка и сперматозоид – слились и, сделав это, повернули время вспять от гиперспециализированных половых клеток к оплодотворенной яйцеклетке, которая вновь пробудит способность стать любой клеткой в человеческом теле. Таким образом, дифференцировка не противоречит законам биологии. Вопрос в том, можно ли воспроизвести этот процесс в лаборатории.
В 2006 годуяпонскому ученому Синтье Яманаке удалось повернуть вспять часы развития взрослых клеток, вернув их в плюрипотентное состояние.
В серии новаторских экспериментов в 1960-х годах британский ученый Джон Гердон показал, что это возможно. Он взял ядро – часть клетки, содержащую код ДНК, – из клетки лягушки, поместил его в яйцеклетку лягушки, чье собственное ядро было разрушено, и наблюдал, что произошло. Ядра из молодых эмбрионов, перенесенных в яйцеклетку, могли стать взрослыми лягушками, в то время как ядра из взрослых лягушек не доходили до этого, часто полностью погибая, но иногда доходя до поздней стадии развития эмбриона с различимыми частями тела.
Этот метод переноса ядра взрослой клетки в свободную яйцеклетку совершенствовали в течение многих лет, и он стал более надежным. В 1997 году он был ответственен за зачатие, вероятно, самой знаменитой овцы в мире: Долли, первого в истории клонированного млекопитающего. Из-за перенесения ядра у нее была точно такая же ДНК, как и у ее «матери», из тела которой оно было взято.
Очевидно, что оплодотворенная яйцеклетка содержит какой-то механизм, «перезагружающий» изменения, которые заставляют клетки дифференцироваться. К 2000-м годам лаборатория Яманаки изучала гены, действующие в эмбриональных стволовых клетках (ЭСК) – клетках, извлеченных из эмбрионов на достаточно ранней стадии развития, чтобы они все еще были плюрипотентными, – чтобы найти способ воспроизвести любые бурные химические процессы в яйцеклетке, позволяющие ей повернуть время вспять. В конце концов ему и его лаборатории удалось обнаружить четыре гена, известные как факторы Яманаки, которые, будучи перенесенными в клетку, могут индуцировать плюрипотентность. Этот подвиг – создание индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) – принес Яманаке Нобелевскую премию, разделенную с Гердоном в 2012 году.
Причина, по которой способность повернуть вспять часы дифференцировки достойна Нобелевской премии, заключается не только в самих плюрипотентных клетках, но и в том, что они могут быть использованы для создания новых клеток– кажется, буквально любых клеток. В качестве доказательства ученые попытались заменить эмбриональные клетки очень молодого эмбриона мыши на иПСК – и в результате с каждым типом клеток взрослые мыши работают так, как и должны. Это показывает, что при наличии подходящей среды (в данном случае внутри эмбриона мыши) можно сделать так, чтобы иПСК стали любым типом клеток у взрослой мыши.
Однако это, возможно, еще один обман – поместить иПСК в готовый котел природы и создать взрослую мышь – это одно. Но то, что нам действительно нужно сделать, – это производить клетки данного типа по требованию. Итак, обратно дифференцировав клетку, чтобы она стала иПСК, мы решаем обратную задачу – как нам снова провести ее обратную дифференцировку в нужные клетки? Ответы можно найти, смотря на то, как развиваются эмбрионы. Если мы можем понять, за счет чего клетки растущей мыши или человека «знают», чем стать, то можем смоделировать эти условия в лаборатории и произвести любой тип клеток, который нужен данному пациенту. Клетка развивающегося эмбриона знает, чем должна стать, благодаря постоянному потоку химических сообщений, идущих от клеток, которые находятся и совсем близко, и далеко. Развивающиеся клетки выделяют много различных молекул, и сила, время и продолжительность этих химических сигналов сами определяются сигналами, которые они получают. Эта рекурсивная, децентрализованная система порождает паттерны на паттернах различных химических сообщений, позволяя каждой клетке определить, где она находится, с помощью химических веществ в локальной среде и, следовательно, во что она должна превратиться и какую задачу выполнять.
Итак, если вы хотите побудить иПСК превратиться в нейрон, клетку сердца, кожи или что-то еще, нужно снабдить ее соответствующей серией сигналов. Той же последовательностью, которую она получила бы, если бы развивалась по-настоящему в полноценном эмбрионе, а не сидела в пробирке в какой-нибудь лаборатории. В течение нескольких дней или недель ученые подают соответствующие сигнальные молекулы к определенным клеткам, медленно направляя их к нужному результату. Благодаря более полному пониманию как эмбриологии, так и культивирования клеток ученые становятся все более успешными в создании нужных клеток в лаборатории.
Надеюсь, понятно, почему это было бы отличной новостью для клеточной терапии, а не только для борьбы со старением. Во всех ситуациях, когда из-за болезней, травм или процесса старения происходит потеря клеток, мы могли бы создать новые клетки, которые займут место утраченных. И в идеале клетки можно получить от самого пациента, благодаря чему не будет никаких проблем с подбором подходящего донора: иммунная система с радостью распознает их как «своих» и не вспыхнет в попытке избавить организм от захватчиков.
