К сожалению, в генеалогических записях евнухов Чосона не упоминается размер тимуса. Тем не менее есть веские основания полагать, что именно этот фактор способствовал подобной ситуации. Заключенные из Канзаса жили дольше в основном из-за снижения смертности от инфекций, что предполагает вовлечение иммунной системы. Есть также эксперименты на мышах: кастрация девятимесячных мышей увеличила размер их тимуса и улучшила иммунный ответ после заражения гриппом, а также значительно укрепила их способность противостоять раку. При введении опухолеиндуцирующих клеток у 80 % контрольных мышей развился рак, в то время как то же самое произошло только у 30 % их кастрированных братьев и сестер с усиленным тимусом.
Исследованиягенеалогического древа евнухов показали, что они жили значительно дольше своих соотечественников.
Данные, полученные на мышах, свидетельствуют о том, что это справедливо и для самок, и для самцов. Но есть гораздо меньше данных, чтобы продолжить исследования первых как на мышах, так и на людях из-за того, что удаление яичников – значительно более сложная и опасная процедура, чем удаление яичек. Имеющиеся у нас доказательства указывают на то же самое: например, стерилизованные женщины-заключенные в канзасском исследовании действительно жили дольше, но их было так мало, что трудно сделать уверенные выводы. Эффект также может быть замаскирован, потому что женский половой гормон эстроген оказывает защитное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Удаление яичников может помочь тимусу, но приведет к увеличению риска развития сердечных заболеваний, уменьшая чистую выгоду для общей продолжительности жизни.
Хотя стерилизация – это простое вмешательство для лабораторных экспериментов, я не думаю, что много людей встанут в очередь на эту процедуру. К счастью, есть несколько альтернативных методов лечения, использующих гормоны роста, стволовые клетки или генную терапию. Гормональный подход является самым передовым, и компания под названием Intervention Immune уже провела небольшое испытание на людях. Ученые дали девяти мужчинам комбинацию гормона роста человека (соматотропный гормон, СТГ) вместе с дегидроэпиандростероном, или ДГЭА (другим гормоном), и метформином (лекарством от диабета и потенциальным препаратом для антивозрастной терапии, который вы, возможно, помните из предыдущей главы) для борьбы с риском развития диабета, связанным с СТГ. Результаты были многообещающими. На МРТ-сканировании видно, что в их тимусах меньше жира и больше Т-клеток, только что вышедших из тимуса. Кроме этого, улучшилась функция почек и, что самое волнующее, снизился их эпигенетический возраст, измеренный болезненно точными эпигенетическими часами, с которыми мы познакомились пару глав назад. Это говорит о том, что омоложение тимуса может привести к омоложению организма в целом, а не только иммунной системы. И, учитывая широкие полномочия иммунной системы по защите и поддержанию организма, возможно, это не должно стать сюрпризом.
Есть более прямой способ запустить восстановление тимуса, используя ген FOXN1. Хотя он выполняет ряд различных функций, участвуя в развитии клеток кожи, волос и ногтей, FOXN1, по-видимому, особенно важен для тимуса. У большинства детей, рожденных с синдромом Ди Георга – генетическим заболеванием, при котором тимус недоразвит или полностью отсутствует, – нет части 22-й хромосомы, содержащей ген FOXN1. Известно также, что с возрастом у мышей и людей его активность снижается, в то время как тимус исчезает. Наконец, и это самое волнующее: FOXN1, по-видимому, способен в одиночку управлять регенерацией тимуса. Исследователи в Эдинбурге, Великобритания, генетически модифицировали мышей, чтобы получить его дополнительную копию, которую можно было бы активировать с помощью лекарства. Введение препарата и активация гена стимулировали тимус восстанавливаться и производить новые Т-клетки, даже у старых мышей. В результате исследователи изучают генную терапию, которая могла бы добавить дополнительную копию FOXN1 в клетки больных тимусов, или лекарства, которые могли бы снова включить уже существующие копии.
Последний потенциальный подход не станет неожиданностью после первой части этой главы: мы могли бы вырастить новые тимусы с помощью стволовых клеток. Одним из новаторских методов лечения, который был использован в нескольких случаях тяжелой формы синдрома Ди Георга, когда тимус новорожденного полностью отсутствует, является трансплантация этого органа. Прогноз для ребенка с тяжелой формой заболевания не очень хороший: обычно он умирает до двухлетнего возраста от инфекций, против которых без Т-клеток он не в состоянии вести полноценную борьбу. Трансплантация тимуса может улучшить шансы этих детей, и анализы крови после операции показывают, что у них появляется гораздо больше Т-клеток. К сожалению, единственным источником для пересадки тимуса являются другие дети с неповрежденными тимусами, перенесшие операцию на сердце, когда тимус вырезают, чтобы получить доступ к грудной клетке, так что существует довольно серьезная нехватка таких трансплантатов. Очевидное решение – стволовые клетки, и, хотя они еще не готовы для применения в реальной клинической практике, «органоиды тимуса» – маленькие искусственные тимусы, выращенные в лаборатории, – как было показано, работают при пересадке мышам без тимусов, и быстрый прогресс достигается также в создании этих органов из иПСК.
Не очевидно, какой из этих подходов принесет плоды первым, но благодаря множеству развивающихся методов вскоре мы сможем остановить инволюцию тимуса. Это гарантирует, что мы сможем производить свежие Т-клетки в пожилом возрасте, что является первым шагом к повышению способности бороться с инфекциями и раком на том же уровне, что и в юности.
В работе над этой целью внимание получают и другие части иммунной системы, которые, вероятно, нуждаются в подобной регенерации. Один из примеров – лимфатические узлы, «железы», которые иногда неприятно набухают во время инфекционных заболеваний и делают это все реже в пожилом возрасте. Лимфатические узлы – это место, где новая угроза сопоставляется с иммунными клетками, которые лучше всего приспособлены для борьбы с ней. А это означает, что новые Т-клетки нуждаются в функционирующих лимфатических узлах для правильного созревания, и возрастное снижение их функций также подавляет иммунную защиту. Исследования показывают, что иммунная система сильна лишь настолько, насколько сильно ее самое слабое звено, и активного тимуса может быть недостаточно, чтобы вызвать сильный иммунный ответ, если лимфатические узлы ослаблены. Регенеративные методы для лечения лимфатической системы сейчас активно разрабатываются, но они находятся на более ранней стадии, чем работа над вилочковой железой, и им не помешало бы дополнительное внимание.
Помимо изучения тренировочных площадок иммунной системы, нам также нужно будет посмотреть на их выпускников. Клетки адаптивной иммунной системы могут быть одними из самых старых клеток в организме – Т– и В-клетки «памяти», которые остаются после заражения, готовые применить свои знания о знакомом враге, если он вернется, и могут выживать годами или даже десятилетиями. Это означает, что сами клетки могут стареть. Способы, которыми мы будем бороться с этим старением, вероятно, будут аналогичны подходам, используемым по всему телу: удаление стареющих клеток (с ними мы уже встречались) и борьба с повреждением ДНК или удлинение укороченных теломер (оба метода мы обсудим в следующей главе).
