Одна молекула коллагена выглядит как действительно крошечный кусочек нити, состоящий из трех ниточек атомов, скрученных друг вокруг друга. Молекулы коллагена затем удерживаются вместе перекрестными связями, которые закрепляются на определенных точках и присоединяют ее к соседним. Это фибрилла, которая, если отдельные молекулы коллагена являются нитью, представляет собой толстый длинный отрезок веревки. Затем фибриллы связываются вместе с различными молекулами, образуя еще более толстые структуры, называемые волокнами – подобно толстым многожильным кабелям, которые поддерживают подвесной мост. Точная структура отдельных молекул коллагена жизненно важна для многотысячной мегаструктуры коллагенового волокна. Она диктует, как молекулы сливаются в фибриллы, как фибриллы собираются в волокна и какие другие молекулы вовлекаются в этот процесс, чтобы действовать как опора, клей или смазка. Результат, в свою очередь, управляет свойствами волокна – не слишком жестким, не слишком гибким, но как раз подходящим для огромного диапазона биологических контекстов. Одни и те же основные молекулярные строительные блоки могут создавать различные типы коллагена – от эластичного в коже и кровеносных сосудах до более жесткого в сухожилиях и сильного и грузоподъемного в костях. Это часто игнорируемое биологическое чудо: мы редко отступаем назад, чтобы полюбоваться изысканной эволюционной инженерией, которая позволяет белкам самособираться в массивные, невероятно эффективные команды.
Коллаген – самый важный белок в структуре кожи и других тканей организма: от кровеносных сосудов до костей.
К сожалению, эта сложная структура может быть нарушена химическими модификациями, которые изменяют строение отдельных составляющих ее молекул коллагена. Высокореактивные химические вещества, такие как сахар и кислород, могут прилипать к коллагену, вызывая сильное разрушение. Болтающиеся сахара могут ломать открытые фибриллы, позволяя воде врываться внутрь и нарушать баланс их тщательно откалиброванной внутренней химии. Многие из этих сахарных модификаций несколько преходящи и могут просто отпасть, но иногда они сами могут быть модифицированы. Это может в итоге привести к образованию конечного продукта гликирования (КПГ), который является почти неизменным. Он может висеть на одной молекуле коллагена, как и их сахарные предшественники, или сшивать молекулы коллагена, сковывая два белка вместе и останавливая их плавное движение друг вокруг друга. Все эти изменения могут также нарушить специально построенные перекрестные связи, тип и частота которых диктуют механические свойства коллагена. Масштабный эффект этих микроскопических модификаций заключается в смещении коллагена от золотой середины между жесткостью и растяжимостью. Хотя эффект варьирует в зависимости от ткани, наиболее распространенным является снижение эластичности, что вы легко можете увидеть сами: если защемить участок кожи, то с годами он все медленнее возвращается в первозданное состояние.
Помимо прямого воздействия на сам коллаген, эти химические изменения могут создавать цепи обратной связи, ухудшающие ситуацию. Коллаген обеспечивает каркас для многих клеток, которые держатся на нем, от кожи до костей. В свою очередь, клетки отвечают за поддержание коллагена, производя новый коллаген, чтобы обновить строительные леса, на которых они сидят, как ответственные граждане, поддерживающие свой район в хорошем состоянии. Клетки связываются с коллагеном в точно определенных местах, положение и свойства которых являются еще одной особенностью, определяемой молекулярной структурой этого белка. По мере того как эта структура нарушается, места связывания могут стать неявными или не такими липкими, из-за чего клетки прикрепляются на месте менее прочно. Это плохо само по себе, потому что уменьшает целостность ткани, но, возможно, хуже то, как реагирует клетка. По мере того как ее привязанность к коллагену ослабевает, она начинает задумываться о своей идентичности. Когда клетки решают, как им себя вести, сигналы, которыми они руководствуются, поступают из «внеклеточного матрикса» (англ. extracellular matrix, ECM), к которому они привязаны. В тех случаях, когда прочный контакт с коллагеном подтверждает роль клетки в качестве клетки кожи или в стенке артерии, потеря этого контакта вызывает некоторые сомнения. Как ни парадоксально, из-за этого она производит меньше нового коллагена: вместо того, чтобы беспокоиться о недостатке ECM и производить больше, чтобы компенсировать его, как вы могли бы ожидать, клетка убеждается, что она не одна из тех клеток, которые сидят на коллагеновом каркасе, и поэтому ей не нужно его производить.
Также известно, что клетки могут определять возраст, используя рецепторы на своей поверхности, которые известны под аббревиатурой RAGE
[57] – «рецептор для конечных продуктов гликирования» (англ. receptor for advanced glycation endproducts). (У белковых модификаций определенно лучшие аббревиатуры в биогеронтологии.) Активация этих рецепторов способствует воспалению и старению клеток, и причина этого не совсем ясна. Одна из идей заключается в том, что клетки призывают иммунную систему помочь избавиться от поврежденного с возрастом коллагена. Но пока мы не получили большого количества доказательств, что могли бы направить нас в ту или иную сторону. Тем не менее это означает, что поврежденные белки могут заставить клетки вносить свой вклад в хроническое воспаление, которое, как мы видели, стоит за многими процессами старения. Все это означает, что по мере того, как коллаген подвергается химическому повреждению на протяжении всей жизни, структурная целостность ECM начинает нарушаться. Какой процент вины следует возложить на различные факторы – гликирование, окисление, конечные продукты гликирования и реакцию клеток на все перечисленное – остается неясным, но последствия хорошо понятны. Более грубые и слабые артерии, легкие, сухожилия, кожа и так далее вызывают нарушение целостности тканей по всему организму.
Что делать с этими модифицированными белками, представляет некоторую сложность. Господствующая теория уже давно гласит, что главная проблема – конечные продукты гликирования, а именно поперечные связи, которые они образуют между молекулами коллагена, сковывая их вместе и снижая гибкость. Однако работа последних нескольких лет ставит под сомнение эту мудрость – кажется, что дело не ограничивается только КПГ. Другие модификации, которые в основном не связывают коллаген, могут быть более важными, чем КПГ. Другие типы гликирования более распространены, и их способность разрушать естественные сшивки, вероятно, имеет более выраженный эффект, чем несколько дополнительных КПГ. Общая картина того, что химические реакции нарушаются, такова. Коллаген с возрастом становится все более сахаристым и окисленным и в результате теряет свои характерные свойства – это довольно тонкая совокупность многочисленных явлений, а не просто застывание, вызванное возрастными перекрестными связями. Изучение этого процесса заняло много времени, потому что эксперименты технически трудно провести и подобная работа является междисциплинарной, которая требует тщательного сотрудничества между химиками и биологами, а такие исследования часто упускаются из виду спонсорами.
