Учитывая важность перекрестных связей с КПГ в предыдущих исследованиях, большинство идей по обращению вспять старения коллагена было сосредоточено на избавлении от этих молекул. Ученые работают над препаратами, «разрушающими КПГ», которые могут расщеплять модификации коллагена в надежде восстановить его эластичность. Хотя наше новое, более точное понимание старения коллагена ставит под сомнение логику возрастных нарушителей, вероятно, все же стоит попробовать лечить их. Как мы уже упоминали, самый верный способ проверить, является ли что-то важным фактором старения, – это избавиться от него и посмотреть, что произойдет. Если мы сможем надежно удалить перекрестные связи КПГ и если это сработает, – отлично. Если гибкость тканей не изменится, нам, возможно, придется воспользоваться планом Б. Он может основываться на работе, проделанной при разработке разрушителей КПГ, модифицируя все, что оказывается эффективным против них, чтобы вместо этого отсечь другие модификации, которые более релевантны с биологической точки зрения.
Однако наиболее многообещающим подходом было бы вообще не вмешиваться в эту сложную химию. Можно было бы полностью обойти это несовершенное понимание, если бы мы могли стимулировать наши тела избавляться от старого коллагена и создавать его с нуля. Очевидно, что это возможно в теории – тела должны были построить его в первую очередь. Они также вполне способны регенерировать коллаген во многих местах, пусть и не с требуемой скоростью. Хотя некоторые молекулы коллагена служат всю жизнь, тщательные измерения продолжительности жизни коллагена у мышей показывают, что есть некоторые места, где он существует только недели, а не десятилетия. Нет никакой биологической причины, по которой мы не могли бы подражать нашим пушистым собратьям. Хорошая новость заключается в том, что мы можем в какой-то степени стимулировать производство коллагена с помощью физических упражнений. Тренировки вызывают легкое повреждение коллагена, активируя в организме естественные процессы восстановления и замены старых клеток. К сожалению, физические упражнения могут только приблизить нас к этому, и мы не уверены, как можно было бы использовать более всеобъемлющий медицинский подход, чтобы стимулировать клетки ускорять процесс разрушения и восстановления матрикса вокруг них.
К счастью, есть некоторые основания надеяться, что борьба с другими признаками старения может оказать положительное влияние на коллаген. Во-первых, многие из связанных с сахаром реакций с белками внутренне обратимы. Из-за повышенного уровня глюкозы в крови, связанного как со старением, так и с диабетом, сахара скорее прилипают, чем отваливаются, что вызывает увеличение количества гликированных белков. Улучшение контроля уровня сахара в крови может повернуть этот процесс вспять, позволяя коллагену восстанавливаться с помощью простой химии. Далее, SASP, секретируемый стареющими клетками, частично состоит из ферментов, разрушающих внеклеточный матрикс. И есть также доказательства того, что некоторые работающие с нарушениями иммунные клетки, называемые нейтрофилами, неистовствуют в старости, оставляя за собой след разрушения. Таким образом, удаление старых клеток и омоложение иммунной системы может по крайней мере замедлить повреждение белков вне клеток. Если нам повезет больше, восстановление тела до юношеского состояния может привести к тому, что клетки, которые ранее поддерживали адекватные уровни коллагена, вернутся к работе. Хотя все еще могут быть некоторые места, такие как хрящи, где оборот коллагена происходит слишком медленно даже в юности.
Это одна из проблем старения, решение которой на данный момент представляется наименее определенным. Необходимы дополнительные исследования, чтобы точно выяснить, что происходит с долгоживущими белками вне клеток и как это исправить. Есть и другие белки, на которые это влияет, но мы не потратим много времени на их обсуждение. В коже и артериях есть еще один важный структурный компонент, называемый «эластин», который, как следует из названия, частично отвечает за гибкость тканей. Старение белков в хрусталике глаза приводит к потере гибкости и прозрачности в пожилом возрасте. Также из-за белков происходит и многое другое.
Если бы нам нужно было выбрать одну область, на которой сосредоточить это исследование, я бы привел доводы в пользу коллагена и эластина в кровеносных сосудах. Высокое артериальное давление – ведущая причина смерти, болезней и деменции, и деградация ECM почти наверняка оказывает наибольшее влияние на здоровье. Хотя поддержание коллагена в коже может восстановить часть ее молодого блеска и упругости, я бы предпочел обвисшую кожу и молодые артерии, а не наоборот. Затем мы могли бы использовать инструменты и методы, разработанные для оживления кровеносной системы, в других местах нашего тела, где модифицируются белки.
7
Текущий ремонт
Лучший подход к исправлению признака старения – это не удаление и не замена, а ремонт. ДНК является отличным примером: клетки не продержались бы долго без ее молекулярных инструкций, и замена двух метров вещества в десятках триллионов клеток была бы и непрактичной, и невозможной. Так что мы должны найти способы исправить множество нарушений ДНК от укороченных теломер до мутаций, пока она еще находится в наших клетках.
Мы также рассмотрим восстановление баланса сигналов в крови, чтобы вернуть их на уровень, который наблюдался в молодости, и залатать поврежденные митохондрии, чтобы они могли продолжать генерировать энергию для наших клеток в старости. Начнем с теломер.
Удлинение теломер
Каждый раз, когда клетка делится, ее теломеры становятся короче. Поскольку многие из тканей для пополнения собственных рядов полагаются на делящиеся клетки, их теломеры в итоге становятся «критически короткими», что приводит к самоубийству клеток или старению. Люди с более короткими теломерами, как правило, умирают раньше, чем те, у кого они длиннее. Есть ли способ устранить поломку защитных колпачков ДНК и тем самым продлить нашу жизнь?
История теломер начинается в 1984 году, когда ученые Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер исследовали их в одноклеточных прудовых существах под названием тетрахимены (Tetrahymena). Это крошечные организмы, покрытые таким количеством микроскопических волосоподобных выступов, что они выглядят пушистыми. Мой любимый факт о них заключается в том, что есть семь различных полов тетрахимен, которые они выбирают случайным образом во время спаривания, что приводит к 21 различной комбинации полов родителей, и дети затем могут снова приобрести любой из этих семи полов. Блэкберн заметила, что при определенных условиях теломеры терахимены могут удлиняться. Это казалось странным: в то время считалось, что ДНК – это постоянный, неизменный план организма, а не что-то, во что можно вмешаться. Как и почему эти крошечные существа делают из нее нечто большее?
Самая полезная особенность тетрахимен для исследования теломер заключается в том, что у них на клетку приходится около 20 000 хромосом, что дает 40 000 теломер для исследования – гораздо больше, чем ничтожные 46 хромосом и 92 теломеры в человеческой клетке. Таким образом, рассуждала Блэкберн, если бы существовал какой-то механизм, удлиняющий теломеры, эти волосатые на вид инфузории должны показать нам его. После долгих лет кропотливых исследований Грейдер и Блэкберн наконец выделили фермент, ответственный за удлинение теломер тетрахимены. Они окрестили его теломеразой, и это оказалось довольно важным открытием. Пара была удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2009 году вместе с Джеком Шостаком, который помог Блэкберн продемонстрировать защитные эффекты теломер с помощью экспериментов на дрожжах.
