Теломераза, казалось, была ферментом бессмертия, по крайней мере для клеток. Отключение гена у тетрахимены привело к тому, что маленькие семиполые клетки, которые обычно бесконечно размножались, умирали в течение недели. Большинство животных клеток не имеют активной теломеразы и могут быть использованы для обратного эксперимента: добавление дополнительной копии гена теломеразы позволяет им делиться бесконечно, избегая старения. Впервые это было сделано в клетках человека в середине 1990-х годов в биотехнологической компании Geron – по иронии судьбы, использовались клетки, принадлежащие Леонарду Хейфлику. Хейфлик по счастливой случайности пожертвовал клетки кожи с ноги: он показывал телевизионщикам, снимавшим документальный фильм о его работе, как взять образец кожи для культивирования клеток, и случайно попросил у главного научного сотрудника Geron Майка Уэста скальпель. Уэст считал, что возможность измерить «истинный предел Хейфлика» – сколько раз собственные клетки Хейфлика будут делиться, прежде чем превратятся в стареющие, – слишком хороша, чтобы упустить ее. По счастливой случайности ученые из Geron недавно выделили человеческий ген теломеразы, поэтому Уэст решил, что еще лучшим экспериментом будет вставить дополнительную копию гена в клетки кожи Хейфлика и посмотреть, что произойдет. Немодифицированные клетки Хейфлика достигли своего одноименного предела, когда надо. Но те, у которых была дополнительная теломераза, просто продолжали делиться, что сделало их первыми человеческими клетками, что были «увековечены» теломеразой. Ирония усиливается тем, что Хейфлик, которому сейчас за девяносто, всю жизнь скептически относится к тому, что мы когда-нибудь сможем вмешаться в процесс старения.
Это чудесное поведение вызывает очевидный вопрос: может ли теломераза сделать для целых людей то, что делает для клеток в пробирке? Судя по статьям в популярной прессе 1990-х годов, вполне простительно так думать. Эта история о теломерах как простых часах деления клеток и теломеразе как способе их восстановления настолько проста для понимания, что размножается подобно клеткам с активной теломеразой. Тот факт, что мы пока массово не сидим на таблетках, удлиняющих теломеры, вероятно, говорит вам, что все оказалось немного сложнее.
Самая очевидная проблема – рак. Чтобы образовать опухоль, раковая клетка должна делиться снова и снова, а это значит, что она должна остановить критическое сокращение своих теломер. В результате почти 90 % раковых заболеваний реактивируют теломеразу, чтобы избежать клеточного старения. Остальные 10 % используют механизм, известный как альтернативное удлинение теломер, или ALT (от англ. alternative lengthening of telomeres) – аббревиатура, которая, как темная материя и темная энергия в астрофизике, существует прежде всего для того, чтобы скрыть тот факт, что мы очень мало знаем, что это такое и как оно работает. Активной теломеразы самой по себе недостаточно, чтобы превратить клетку в раковую, но мы бы предпочли не ставить никаких галочек в контрольном списке рака, если можно этого избежать.
Это беспокойство было подтверждено первыми экспериментами с использованием теломеразы в организмах более сложных, чем тетрахимена. Ученые добавили дополнительные копии гена теломеразы в организм мышей и, хотя заметили некоторые преимущества – в том числе более толстая кожа и быстрее растущие волосы, – также обнаружили, что повышался риск развития рака. Исследования, проводимые в противоположном направлении, в которых удаляется естественный ген теломеразы у мышей, показали, что недостаток этого фермента подавляет рост опухоли. Таким образом, казалось довольно ясным, что теломераза является прораковым ферментом, и это осознание разрушило иллюзии насчет ее применения как метода борьбы со старением.
Таким образом, теломеры, по-видимому, – ключевой компонент клеточных противоопухолевых механизмов. Помимо того, что концы хромосом не склеиваются друг с другом, а важные части ДНК не расщепляются во время деления клеток, как мы узнали в Главе 4, они также используются для защиты целых организмов от рака благодаря вмешательству эволюции. Подсчитывая, сколько раз клетка делилась, теломеры обеспечивают механизм, который позволяет найти клетки, которые делали это слишком много раз. Если клетка достигнет предела делений и в итоге станет стареющей, это может спасти вашу жизнь. Вот почему теломераза отключается в большинстве клеток взрослого человека
[58]. Тем не менее фермент явно не может быть полностью удален, даже при отсутствии рака. Например, крайне важно, чтобы эмбрионы обладали способностью восстанавливать теломеры между поколениями, чтобы жизнь детей не была остановлена короткими теломерами их родителей и вид не вымер
[59].
Плюрипотентные стволовые клетки, будь то эмбриональные или индуцированные, постоянно используют ее, чтобы теломеры оставались длинными, позволяя клеткам делиться бесконечно. Она также активна в некоторых взрослых стволовых клетках, таких как ГСК, вырабатывающих кровь, но только настолько, чтобы замедлить, а не полностью предотвратить укорочение теломер. И иногда в Т-клетках во время инфекции, когда им нужно быстро размножаться, чтобы противостоять конкретному врагу, на которого они нацелены.
Врожденныйдискератоз – это заболевание, при котором человек ускоренно стареет.
Эволюция, похоже, ведет искусную игру, оптимизируя использование теломеразы. Динамика теломер, как это часто бывает, является биологическим компромиссом между избеганием старения и раком. Самый крайний пример – редкое генетическое заболевание, известное как врожденный дискератоз (ВДК), которое, как мы теперь знаем, вызвано очень короткими теломерами. У пациентов возникают проблемы с быстро делящимися тканями, такими как кожа, волосы и кровь, и они испытывают что-то вроде ускоренного старения с быстрым поседением волос, легочными симптомами и остеопорозом. Есть даже мрачная ирония в том, что пациенты с ВДК более восприимчивы к определенным видам рака. Это происходит потому, что действительно короткие теломеры вызывают состояние, называемое кризисом. И, если клетка не стареет, хаос в ее ДНК может привести к вызывающим рак мутациям. А недостаток теломеразы ослабляет иммунную систему, которая в противном случае могла бы отследить его раньше.
В противоположность этому в Германии была обнаружена семья с мутацией, меняющей одну букву в 57 основаниях ДНК до начала гена теломеразы. Это увеличило количество теломеразы, вырабатываемой некоторыми из их клеток, примерно на 50 % и резко повысило риск развития рака. У четырех из пяти членов семьи, являющихся носителями этой мутации, развилась меланома, а у последнего в возрасте 36 лет было несколько тревожных родинок на коже. У одной из женщин из этой семьи в 20 лет развилась меланома, затем рак яичников, почек, мочевого пузыря, груди и, наконец, легких, который убил ее в 50 лет. Просто невероятно, сколько неприятностей может причинить одно основание ДНК из трех миллиардов.
