Если разобраться в математике, то число клеток, в которых могли бы возникнуть нарушения в обеих копиях белка, достаточно важного, чтобы вызвать проблемы, очень невелико – возможно, одна из каждых нескольких тысяч клеток. Может быть, мутации не так уж и важны?
Было бы значительным облегчением, если бы широко распространенные случайные мутации не были одной из причин того, что состояние клеток с возрастом ухудшается, потому что это было бы почти невозможно исправить. Если бы каждая клетка содержала десятки различных мутаций, которые были бы функционально значимыми, нам нужно было бы создать какую-то технологию, которая могла бы вмешаться и исправить ошибки, и очень трудно представить ее себе. Даже если вы вообразите себе создание искусственного нанобота, устраняющего мутации, он должен будет носить в заднем кармане эталонную копию всего вашего генома, чтобы проверить каждую возможную ошибку, и создание такого научно-фантастического решения отодвинет любые надежды на лечение старения в двадцать третий век.
Однако, хотя детальное секвенирование старых геномов делает этот сценарий менее вероятным, оно выявило более тонкий способ, которым мутации могут влиять на процесс старения. Лучший способ понять, что происходит, – это взглянуть на самое известное следствие мутаций в ДНК: рак.
По сути, рак – это болезнь, возникающая из-за накопления мутаций. Раковая клетка должна приобрести определенные дефекты в геноме, чтобы превратиться в опухоль. Возможно, самое главное – то, что ей нужно отключить гены, заставляющие клетки прекращать развитие, включить гены, которые стимулируют рост, или и то и другое. Ключевой частью этого, как мы рассмотрели ранее в этой главе, является активация теломеразы или иногда какого-то другого механизма. По мере развития рака опухоли понадобятся мутации, чтобы увеличить собственное кровоснабжение и подавить иммунную систему. И на какой-то стадии большинство видов рака отключают критические механизмы репарации ДНК, позволяя генетическому хаосу упростить все эти задачи. Тот же расчет, из-за которого вы ожидаете, что очень немногие клетки будут иметь даже одну критическую мутацию в старости, говорит, что накопление достаточно специфических прораковых изменений в одной и той же клетке также крайне маловероятно в нынешней человеческой жизни.
К сожалению, у рака есть козырь в рукаве – эволюция. Когда нераковая клетка впервые приобретает то, что ученые называют драйверной мутацией, ключевой особенностью является то, что она обеспечивает клетке эволюционное преимущество. Эволюционное преимущество клетки заключается в способности становиться больше, чем ее соседи с неизмененной ДНК. Представьте себе, что нормальная клетка получает мутацию, которая отключает ген, предназначенный для остановки роста в определенных условиях. Тогда она может начать делиться, даже если все соседние клетки думают (правильно), что в этом нет необходимости. Она может произвести несколько тысяч или даже миллионов дочерних клеток, прежде чем включится какой-то другой, все еще незатронутый процесс управления ростом. Собственная эволюция всего организма снабдила нас множеством избыточных механизмов для большинства клеточных функций, не в последнюю очередь для снижения риска развития рака, – и этот период быстрого роста прекращается. Процесс быстрого, но временного роста известен как клональная экспансия, названный так потому, что это экспансия клеток, которые являются клонами друг друга и носителями одной и той же драйверной мутации.
Процесс драйверной мутации, сопровождаемый клональной экспансией, значительно повышает риск развития рака. В настоящее время существуют тысячи или миллионы клеток, которые уже содержат одну драйверную мутацию, что делает гораздо более вероятным, что одной из них может «повезти» получить вторую. Эта вторая мутация может затем вызвать еще одну клональную экспансию, то есть теперь есть миллион клеток с двумя предраковыми мутациями, готовых и ожидающих третьей… и так далее. Это эволюция путем естественного отбора, но действующая на клетки внутри организмов. Клетки с преимуществом роста размножаются, превосходя своих послушных, следующих правилам соседей, делая множество шагов в направлении развития рака.
Драйверные мутации – этомиллионократное увеличение риска развития мутации на каждой стадии. Вероятно, примерно половине населения однажды поставят диагноз «рак», учитывая продолжительность жизни.
Драйверные мутации занимают центральное место в современном понимании того, как возникает рак. Миллионократное увеличение риска на каждой стадии – это то, что делает рак возможным в течение человеческой жизни. На самом деле примерно половине из нас поставят диагноз «рак», учитывая нынешнюю продолжительность жизни. В результате рак является главным убийцей: он ответственен за более чем четверть смертей в развитых странах и каждую шестую во всем мире.
Таким образом, рак – первая причина для беспокойства по поводу накопления мутаций с возрастом. Все, что мы можем сделать, чтобы уменьшить их частоту, должно помочь нам предотвратить возникновение рака в первую очередь. Однако процесс клональной экспансии проблематичен и в другом отношении. Он также обеспечивает новый механизм для того, чтобы неприятные мутации оказывали чрезмерное влияние на стареющие тела, даже если они происходят только в сравнительно небольшом количестве клеток.
Мы только начинаем выяснять, насколько широко распространены эти клональные экспансии. Недавние исследования показали, что в некоторых тканях в пожилом возрасте едва ли можно найти нормальную клетку. Но это не мозаика из миллиона мутаций, каждая клетка отличается от другой. Это совместная работа маленьких колоний, обычно менее миллиметра в поперечнике, каждая из которых состоит из клеток с одной или двумя специфическими мутациями, которые дают им конкурентное преимущество. Впервые это было обнаружено в 2015 году в исследовании кожи четырех человек старше 50 лет, которое показало, что 20–30 % клеток содержат драйверную мутацию. Средний квадратный сантиметр кожи содержит 140 различных драйверных мутаций. Это умопомрачительный результат: прямо сейчас на вашей коже соперничают за превосходство тысячи конкурирующих клонов. Учитывая огромное количество клонов и непостижимое количество мутаций, только действие защитных механизмов, таких как гибель клеток, старение и иммунная система, удерживает нас всех от очень быстрой гибели от рака по всей загорелой коже.
Тем не менее открывать солнцу кожу всегда считалось вредным, учитывая ее постоянную бомбардировку ультрафиолетовым светом. Последующая работа по изучению пищевода (трубки, соединяющей рот с желудком и соответственно хорошо защищенной от солнечного света) обнаружила поразительно похожие результаты. Хотя в целом мутаций было гораздо меньше, отдельные клоны могли делиться и дальше. (Вполне вероятно, что снижение способности клонов делиться в коже является одним из механизмов, который защищает нас от рака кожи, но мы точно не знаем, что дает эту защиту.) К тому времени, когда вы состаритесь, ваш пищевод будет домом для около 10 000 различных клонов, покрывающих почти всю его внутреннюю часть.
Самый простой способ понять, почему это может быть проблемой, – это обратиться к примеру. Еще одно место, где распространены клональные экспансии, – это ГСК – стволовые клетки, отвечающие за образование клеток крови. Наиболее распространенной драйверной мутацией в ГСК является ген под названием DNMT3A. Белок, который он кодирует, контролирует, делится ли стволовая клетка асимметрично (образуя одну стволовую клетку и одну дифференцирующуюся дочь) или симметрично (образуя две стволовые клетки). ГСК с мутацией DNMT3A предпочитает делиться симметрично, что обеспечивает огромное конкурентное преимущество. Вместо того чтобы просто производить одну стволовую клетку после каждого деления и, следовательно, сохранять число постоянным, вы получаете две, затем четыре, затем восемь, т. е. количество, удваиваемое каждый раз. И после всего лишь 20 делений она будет превосходить по численности крошечную асимметрично делящуюся стволовую клетку на миллион к одному. Неудивительно, что эти клетки превосходят клетки без мутации DNMT3A и клонируются.
