Мутанты в конце концов прекращают свое неистовство, потому что другие механизмы начинают говорить им, что на данный момент нужно остановить деление. Тем не менее у кого-то с этой мутацией большая часть ГСК может в итоге стать мутировавшими, что, в свою очередь, означает, что многие из их красных и белых кровяных телец производятся этими мутантными клонами. Наличие ГСК, появившихся в результате клональной экспансии, связано с риском развития таких раковых заболеваний, как лейкемия, – это так очевидно, учитывая, что рак становится возможным из-за последовательности клональных экспансий, – но также связано с диабетом и удвоением риска инфаркта или инсульта.
Точные механизмы, стоящие за этими наблюдениями, еще не полностью поняты, но вполне вероятно ожидать, что в крови произойдет какое-то нарушение, если значительное количество клеток крови имеет мутацию в ключевом гене. Ученые, изучающие это явление, обнаружили, что у людей с клонами в их пуле ГСК эритроциты меньшего размера, что как минимум является признаком того, что что-то не так. Мы также знаем, что атеросклеротические бляшки, вызывающие сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды инсультов, в основном состоят из белых кровяных телец, в частности макрофагов. Так что вполне логично, что неправильно работающие мутировавшие макрофаги могут ухудшить их прогноз. Подобные клональные экспансии по всему телу в быстро обновляющихся тканях от кожи до кишечника вполне могут вызвать собственные еле заметные проблемы, которые ускоряют развитие определенных заболеваний или аспектов процесса старения, если их не остановить.
Таким образом, последние исследования вдохнули жизнь в теорию угрозы мутаций как фактора старения посредством того же процесса эволюции и клональной экспансии, который делает рак важнейшей угрозой. Ключевой принцип как при раке, так и при старении заключается в том, что то, что хорошо для выживания отдельной клетки, не обязательно полезно для организма в целом. Многоклеточные организмы полагаются на сотрудничество между клетками, и эти эгоистичные беглые репликанты выполняют свои функции не совсем так, как должны, снижая приспособленность мыши, человека или любого другого существа, в котором оказываются.
Причина этого относительно долгого отступления состоит в том, что это новое понимание влияния мутаций должно стать основой для попыток разработать методы лечения. Первое, что следует отметить, это то, что еще не решено, достаточно ли клональных экспансий, чтобы вызвать болезнь и дисфункцию, и совсем ли ничего не значат случайные изменения в отдельных клетках, которые не приводят к атаке клонов. Первый шаг – собрать больше данных, и подобные усилия уже предпринимаются. Благодаря колоссальному снижению стоимости секвенирования ДНК ученые спешат исследовать больше тканей у большего числа людей более подробно, чем когда-либо прежде. В течение следующих десяти лет наши знания станут более полными, гораздо подробнее раскрывая, где и какие мутации происходят, и это позволит нам понять, где и как они могут вызвать проблемы. Но если, как кажется вероятным, эти клональные экспансии окажутся проблемой, что мы можем сделать?
Первая хорошая новость, которую дает картина того, как мутации способствуют старению, такова: хотя клоны очень распространены, захват территории обычно осуществляется клетками с дефектами только в нескольких генах. Мутации, инактивирующие ген NOTCH1, ответственны за появления большинства клонов как в коже, так и в пищеводе, поэтому препарат, нацеленный на эту мутацию, может значительно уменьшить количество дефектных клеток, о которых нам нужно беспокоиться. Поиск пяти или десяти самых распространенных мутаций значительно помог бы, что намного лучше, чем тысячи методов лечения, которые теория вызывающих дисфункцию случайных мутаций потребовала бы разработать. На данный момент точно непонятно, какими будут методы лечения. Но есть много вариантов: исследователи рака потратили десятилетия на поиск «таргетных» методов лечения, которые будут атаковать раковые клетки с определенными мутациями, оставляя в покое нормальные клетки тела. Так что есть много методов лечения, которые могут быть перепрофилированы для борьбы с нераковыми клонированными мутантами.
Помимо борьбы с клональной экспансией, связанной со старением, это также может быть хорошим профилактическим лекарством от рака. Исследование, изучающее мутации, присутствующие в более чем 2500 опухолях, показало, что половина самых ранних драйверных мутаций произошла всего в девяти генах и что они появляются за годы или, возможно, даже десятилетия до постановки диагноза. Это означает, в принципе, что значительное число раковых заболеваний можно было бы предотвратить, если бы мы могли найти способы убить клетки с одной из этих девяти мутаций. Хотя, опять же, мы не знаем точно, как это сделать, поиск методов лечения, нацеленных на девять генов, является существенно более сложной проблемой, чем если бы сотни или тысячи генов несли ответственность за то, чтобы поставить клетку на путь превращения в опухоль.
Другой способ, которым мы могли бы отразить атаку клонов, а не просто убить их, – это изменить окружающую среду организма в пользу нормальных клеток. В эволюции «выживание наиболее приспособленных» означает наиболее приспособленных для конкретной среды. Таким образом, если лекарства или другие методы лечения изменят среду таким образом, что обычные немутантные клетки получат конкурентное преимущество, они смогут постепенно захватить контроль и вытеснить клонов. Как именно мы это сделаем, опять же остается неясным, но есть предварительные доказательства того, что можно одержать верх над мутантами. Недавняя экспериментальная проверка концепции показала, что доза рентгеновского излучения ускоряет рост клеток в пищеводе мышей с мутациями р53 (мутация в гене р53, будучи наиболее часто встречаемой при раке, также является вторым наиболее распространенным фактором клональной экспансии в пищеводе). Но облучение рентгеновскими лучами после дозы антиоксидантов улучшает шансы нормальных клеток конкурировать с клонами. В то время как терапевтические антиоксиданты в сочетании с рентгеновскими лучами могут не прижиться в качестве лечения, эта работа действительно демонстрирует, что успех клональных экспансий зависит от окружающей среды и что ее регуляция может помочь нормальным клеткам захватить контроль. Это также поднимает интригующий вопрос, что, возможно, причина, по которой слишком сильное облучение приводит к раку, заключается не в том, что оно непосредственно вызывает мутации, а в том, что может стимулировать рост мутантных клонов, увеличивая вероятность того, что один из них сделает следующий шаг на пути к онкологическому заболеванию. Возможно, самая радикальная идея, чтобы избежать повреждения ДНК и мутаций, – это полное обновление стволовых клеток организма – подход, работающий независимо от того, кто вызывает проблемы при старении: клоны или случайные мутации в отдельных клетках (или и тот, и другой фактор). Другая хорошая новость в сфере секвенирования состоит в том, что обычно остается по крайней мере несколько клеток, чья ДНК не имеет каких-либо существенных повреждений. Если бы мы могли извлечь некоторые из этих немутировавших клеток, превратить их в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, дважды проверить, свободна ли их ДНК от случайных ошибок или мутаций, изменяющих правила игры, а затем превратить эти иПСК в стволовые клетки для кожи, пищевода, кишечника, крови и других тканей, пораженных мутациями, то могли бы использовать их для замены мутантных клеток. Получив больше знаний, мы поймем, где в наших телах обновление ДНК наиболее необходимо, и вполне может оказаться, что починка наиболее важных тканей приведет к тому, что мы сможем исправить те места, где частота мутаций ниже или клональная экспансия вызывает меньше проблем.
