В результате исследователи генетики отправились на поиски версий генов, которые чрезмерно представлены у людей, достигших 100 лет. Это оказалось на удивление трудным делом, но два гена действительно появляются у долгожителей довольно последовательно: APOE и FOXO3.
Ген APOE кодирует белок под названием Apo-E, который отвечает за транспортировку холестерина по всему организму. И то, какая версия присутствует у вас, оказывает огромное влияние на риск развития как сердечно-сосудистых патологий, так и деменции. Он поставляется в трех вариантах – APOE2, APOE3 и APOE4. Наиболее распространенным вариантом является E3. Около двух третей людей во всем мире имеют обыкновенный генотип E3/E3, то есть одна копия E3 от матери и одна от отца, и это дает им 20-процентный шанс развития деменции в течение жизни. Вариант Е4 встречается реже, но это плохая новость: наличие одной копии, присутствующей примерно у 25 % людей, увеличивает риск развития болезни Альцгеймера почти до 50:50. У людей с двумя копиями (к счастью, их всего 2 % населения) почти наверняка развивается болезнь Альцгеймера, и диагноз ставят в среднем в возрасте 68 лет – примерно на десять лет раньше, чем у людей с генами Е3/Е3. С другой стороны, E2, по-видимому, защищает организм, примерно вдвое уменьшая риск развития деменции, если у вас есть копия от одного родителя, и, возможно, уменьшая риск в четыре раза, если у вас две копии. Аналогичная история с сердечно-сосудистыми заболеваниями: носители Е4 снова подвергаются более высокому риску.
Поэтому неудивительно, что гены APOE могут оказать значительное влияние на шансы достичь 100 лет. Вариант Е4 значительно реже обнаруживается у долгожителей по сравнению с общей популяцией – потому что многие из тех, кто является обладателем варианта APOE4, умерли от сердечно-сосудистых заболеваний, деменции и так далее, не дожив до 100-летия. Это не гарантированный смертный приговор – есть горстка долгожителей даже с самым неудачливым генотипом Е4/Е4. Но если вы собираетесь установить рекорд долголетия, придется преодолеть это дополнительное препятствие. Исследования показывают, что люди с двумя генами Е4 живут в среднем немного меньше, чем люди с Е3/Е3, в то время как наличие двух генов Е2 может немного продлить жизнь.
FOXO3 —ген долголетия, который находят у супердолгожителей. Сегодня его изучению посвящены работы самых разных центров.
Следующий наиболее перспективный ген долголетия – FOXO3. Мало того, что его варианты связаны с экстремальным долголетием у людей-долгожителей; есть также доказательства его важности, полученные в экспериментах на модельных организмах. Благодаря эволюционной консервативности мы разделяем многие из генов с организмами, такими же далекими, как мухи и черви-нематоды. FOXO3 очень похож на ген нематод daf-16, который, как daf-2 и age-1, которые вы помните из Главы 3, влияет на продолжительность жизни червей через сигнальный путь инсулина. Как и наши собратья-черви, люди с благоприятным вариантом FOXO3, вероятно, испытывают мягкую генетическую симуляцию, похожую на диетическое ограничение, наслаждаясь такими эффектами, как повышенная аутофагия, которая замедляет старение ровно настолько, чтобы эти вариации FOXO3 были заметно более распространены у людей, доживших до глубокой старости.
Другое необычное место для поиска генов долголетия – изолированные популяции. Представьте, что вы носитель мутации долголетия, которая добавит вам пять лет жизни. Когда вы умрете в 91 год, а не в 86, до которого вы дожили бы без мутации, это вряд ли привлечет внимание научного или медицинского сообщества. 91 год – это, конечно, хорошо, но далеко не неслыханно. Если у вас есть пара детей, вы можете передать мутацию одному из них, а они могут передать ее одному из своих отпрысков и так далее. Если мутация не заставит ваших потомков рожать в среднем больше детей, то не распространится по популяции, а просто будет дрейфовать со случайным увеличением или уменьшением частоты.
Однако в изолированных сообществах мутации могут сохраняться. Если нет огромной популяции, в которой их можно было бы потерять, они могут появиться у значительной части гораздо меньшего сообщества чисто случайно. Мутация может распространиться на разные семьи, и через несколько поколений два человека, потомки первоначального носителя, могут встретиться, полюбить друг друга и завести собственных детей. Именно этот феномен лежит в основе опасности рождения детей у братьев с сестрами или двоюродными родственниками. Если оба родителя являются носителями редкой «рецессивной» версии гена, вызывающего заболевание (что хорошо, если у вас только одна копия), есть один шанс из четырех, что у их ребенка будет две копии, которые приведут к развитию проблемы со здоровьем, вызванной мутацией.
Именно эта цепочка событий привела трехлетнюю девочку из общины амишей Старого обряда
[73] в Берне, штат Индиана, в больницу в середине 1980-х годов – путешествие, которое в итоге привело к открытию нового гена человеческого долголетия. После удара головой у девочки образовалось скопление крови
под кожей головы, и операция по его удалению только усугубила ситуацию – пациентка чуть не истекла кровью до смерти. Несколько лет спустя операция, которая понадобилась из-за зубного абсцесса, чуть не заставила ее утонуть в собственной крови. Существует набор «нарушений свёртываемости крови», которые могут быть ответственны за то, что кровь не сворачивается, чтобы запечатать рану, но один за другим врачи устраняют их. Состояние этой девочки было чем-то, что в то время было неизвестно медицинской науке. Только благодаря настойчивости врача и специалиста по свертыванию крови по имени Эми Шапиро была обнаружена основная причина кровотечений пациентки.
Просматривая литературу в поисках подсказок, Шапиро прочитала о белке под названием PAI-1, который участвует в свертывании крови. В конце концов ей удалось уговорить коллегу проверить последовательность гена, кодирующего его, SERPINE1, в ДНК девочки. Они обнаружили ошибку в двух буквах – процесс копирования ДНК заикался, превращая «ТА» в «ТАТА». Из-за этого крошечного изменения пациентке сильно не хватало рабочего PAI-1, что вызывало у нее проблемы со свертываемостью крови, но в остальном она казалась совершенно здоровой. Дальнейшее тестирование показало, что у ее родителей было по одной копии мутировавшего SERPINE1, из-за чего выделялось меньше PAI-1, чем обычно, но они, казалось, были совершенно не затронуты болезнью, даже их кровь свертывалась, как у вполне здоровых людей.
Другие исследования показали, что люди с более высоким уровнем PAI-1, вызванным другой мутацией, подвергаются более высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. Это приводит к естественному вопросу: если больше PAI-1 – это плохо, то меньше – лучше? Сообщество амишей в Берне предоставило идеальный тестовый случай, и Шапиро обратилась в Национальные институты здравоохранения (National Institutes of Health, NIH) за финансированием для проведения исследования. Ее заявка на грант была отклонена: в NIH не думали, что 100 испытуемых будет достаточно, чтобы обнаружить статистически достоверный эффект. Как же они ошибались! В 2015 году почти двести амишей добровольно прошли серию медицинских тестов, изучающих состояние их крови и сердца. У тех, у кого была одна копия мутировавшего гена SERPINE1, сердечно-сосудистое здоровье было несколько лучше, чем у тех, у кого было две копии обычного гена, а еще у этих счастливчиков были более длинные теломеры. У них также было гораздо меньше шансов заболеть диабетом – у 8 из 127 человек без мутации был диабет, против нуля из 43 амишей с мутацией. Самое поразительное, что, используя генетическое тестирование и построение генеалогического древа, чтобы узнать генотип родственников, которые уже умерли, исследование показало, что люди с мутацией жили в среднем на десять лет дольше, чем те, у кого было две копии нормального гена. Это увеличило среднюю продолжительность жизни с 75 до 85 лет. Как такое возможно?
