Так вот, за прошедшие десятилетия с момента его открытия мы узнали, что PAI-1 – это белок, который отвечает не только за свертывание крови. Как и большинство генов, он задействован в ряде различных процессов в организме. Возможно, наиболее важно, когда речь заходит о старении, что PAI-1 связан с клеточным старением. Он одновременно участвует во внутреннем принятии решений, когда клетка рассматривает вопрос о старении, и является компонентом секреторного фенотипа, связанного со старением, с помощью которого стареющие клетки сеют хаос по всему телу. Снижение вероятности старения и потенции SASP – два вероятных способа продлить продолжительность жизни. В то время как у носителей единственной копии мутации, по-видимому, нет никаких проблем со свертыванием крови, также возможно, что немного менее энергичная система свертывания может принести пользу, когда вы становитесь старше, уменьшая вероятность таких проблем, как инсульт.
Мы все еще должны быть немного осторожны в отношении удаления PAI-1. Хотя эффект впечатляет, он был обнаружен в небольшой популяции, и результат все еще может быть случайностью или чем-то очень специфичным для амишей. Как бы то ни было, это удивительное увеличение продолжительности жизни должно заставить нас пересмотреть наши ожидания относительно того, насколько сильное влияние могут оказывать отдельные гены на продолжительность жизни людей. Как мы видели в главе 3, те биологи-эволюционисты 1970-х годов, которые считали, что мутации в отдельных генах могут оказывать лишь очень незначительное влияние на продолжительность жизни, были совершенно не правы. И PAI-1 доказывает, что они ошибались не только в отношении червей, но и людей.
Помимо амишей, существует много других изолированных сообществ, заслуживающих изучения. Мы уже встречали эквадорцев с мутацией рецептора гормона роста, приводящей к синдрому Ларона (из-за которого низкий рост сочетается со значительным снижением заболеваемости раком и диабетом). Евреи-ашкеназы также были объектом многих исследований, которые показали, что мутации, связанные с гормоном роста, менее экстремальные, чем те, что стоят за синдромом Ларона, также связаны с долгой жизнью. Женщина из огромной семьи в Колумбии, многие из членов которой предрасположены к развитию болезни Альцгеймера в возрасте сорока лет, попала в заголовки газет в 2019 году, потому что ей удалось избегать этого заболевания на десятилетия дольше, чем ее родственникам, по-видимому, из-за исключительно редкой мутации в обоих генах APOE. Популяции с ограниченным генофондом, несомненно, будут продолжать давать интригующие результаты как для биогеронтологов, так и для ученых, исследующих многие другие аспекты биологии человека.
Поиск генов, способствующих долголетию, также может быть основан на понимании того, что на самом деле делают гены, основано на работе в лаборатории. Существует длинный список генов, которые, будучи отключены или снабжены дополнительными копиями, продлевают жизнь модельных организмов, таких как черви, мухи и мыши. Мы уже встречались с некоторыми из них, такими как age-1 и теломераза, но есть еще много вариантов на выбор. Например, у мышей, получивших дополнительную копию гена под названием Atg5, наблюдается повышенная активность аутофагии, и они живут на 17 % дольше. Есть множество генов, связанных с гормоном роста, таких как мутация, обнаруженная у рекордсменов долголетия – ларонских мышей. А также ген под названием FGF21, который имитирует эффект пищевого ограничения и может увеличить продолжительность жизни мыши на треть.
Итак, изучив геномы модельных организмов, изолированных популяций и чрезвычайно старых людей в поисках намеков на способы прожить дольше, как мы могли бы использовать эти знания? Традиционный способ заключается в разработке лекарств, имитирующих эффект благотворного генетического изменения. В случае с PAI-1, например, из рассказа об амишах старого обряда кажется, что нам не нужно такое большое количество этого гена в нашем теле, как обычно. Таким образом, ученые ищут препараты, которые ингибируют PAI-1, молекулы, которые будут склеивать белок и мешать ему выполнять свои функции. Один препарат, разрабатываемый в настоящее время, улучшает течение диабета и жировой болезни печени у мышей с избыточным весом, а также снижает уровень холестерина в крови, и прошел предварительные испытания на безопасность при применении на людях.
Создание лекарств, которые препятствуют действию определенных белков, является классическим способом использования открытий в генетике и стало основой многих медицинских прорывов за последние несколько десятилетий. Однако есть и более радикальный подход – генная терапия. Генная терапия – это идея, что мы можем пойти и изменить ДНК: напрямую добавить новые гены, удалить те, которые нам не нужны, или заменить дефектные лучшими альтернативами.
Генная терапия может иметь более постоянный эффект, чем лекарства: если ДНК «интегрирована» в геном, она будет оставаться там бесконечно долго, и нет необходимости принимать лекарство каждый день. Она также имеет потенциал для уменьшения количества побочных эффектов. Лекарства часто будут иметь «нецелевые» эффекты в дополнение к целевым, вмешиваясь в работу белков или процессы, для которых они не предназначены. Генная терапия для одного гена по определению будет влиять только на сам ген. И, хотя изменения одного гена, конечно, способны вызвать более серьезные побочные эффекты, этот метод вполне может нанести меньший ущерб, чем лекарство, поражающее несколько белков и сигнальных путей одновременно.
К сожалению, генная терапия в применении к взрослым организма – затруднительное дело. Первая проблема заключается в том, чтобы поместить новые гены и механизмы редактирования в потенциально триллионы клеток. У нас еще нет инструментов для надежного редактирования каждой клетки человеческого тела, так что, если предложенный метод опирается на универсальность, это плохая новость. Наиболее распространенными «векторами» для вставки ДНК являются вирусы, чей способ действия заключается во внедрении собственной генетической информации в наши клетки для получения копий самих себя. Если вы удалите вирусные гены и замените их тем, который хотели бы вставить, вирус любезно доставит его вместо своего. Однако наша иммунная система всегда находится в поиске вторгающихся вирусов и иногда может слишком остро реагировать. К смерти Джесси Гелсинджера в 1999 году привел именно неадекватный иммунный ответ на вирусный вектор, а не сама генная терапия. Джесси был 18-летним подростком, который участвовал в одном из первых испытаний генной терапии на людях, но умер через четыре дня. Эта трагедия нанесла огромный ущерб репутации всей отрасли. Существует также вероятность изменения неправильного фрагмента ДНК и, как всегда, риск развития рака, если в каком-то аспекте редактирования генома что-то не задастся.
Однако в редактировании генов делаются огромные успехи как потому, что это очень полезно для ученых, проводящих эксперименты в лаборатории, так и потому, что оно обладает огромным терапевтическим потенциалом. Технология под названием CRISPR попала в заголовки газет. И Эммануэль Шарпантье и Дженнифер Даудна получили за ее разработку Нобелевскую премию в 2020 году в области химии, потому что она делает редактирование генов более точным и гораздо более дешевым и уже нашла свой путь в испытаниях на людях для лечения болезней. До сих пор она ограничивалась внесением изменений вне тела, что означает, что модифицированные клетки можно проверить на безопасность, прежде чем поместить обратно в пациентов. Также научное сообщество оптимистично смотрит на применение аденоассоциированного вируса, который использовался для доставки теломеразы взрослым мышам (мы говорили об этом в предыдущей главе), благодаря его способности уклоняться от иммунной системы и обеспечивать полезную нагрузку на ДНК, которая не «интегрируется» в геном, снижая риск развития рака. Существует несколько одобренных методов лечения ААВ, и еще сотни сейчас испытываются на людях.
