Повернуть вспять эпигенетические часы
Из этой книги мы узнали, что процесс старения удивительно податлив. С помощью ограничения калорийности рациона, генетического изменения или пришивания мыши к более молодой особи скорость старения можно замедлить. Мы можем обратить его вспять с помощью сенолитических препаратов, теломеразы и других методов лечения, которые пока находятся в процессе разработки. Это невероятно волнующая новость, и я надеюсь, что она уже изменила ваш взгляд как на старение, так и на медицину в целом. Но, возможно, пластичность старения не должна быть столь удивительной. В конце концов, старение – это решенная проблема: даже если родители стары, дети рождаются молодыми.
Независимо от того, были ли родители подростками или сорокалетними, ребенок рождается с нулевым возрастом, с совершенно новыми органами и кожей, гладкой, как… ну, как у младенца. Дети наследуют ДНК родителей, но не их хронологический возраст. Это ключевая часть теории одноразовой сомы из Главы 2. В то время как наши тела служат расходным материалом, «зародышевые» клетки, участвующие в размножении, не могут стареть, если ваш вид хочет выжить. Зародышевая линия бессмертна: то, что вы читаете это, значит, что ваши родители, их родители до них и непрерывное и непостижимое количество долгих линий пра-пра-пра-пра-бабушек и дедушек, и даже одноклеточные организмы на ранней Земле – все они успешно размножались и должны были быть биологически достаточно молодыми, чтобы завести потомство. Эффективное сохранение зародышевой линии в течение нескольких миллиардов лет технически не является бессмертием, но это неплохое начало.
Детинаследуют ДНК родителей, но не их хронологический возраст. Клетки взрослой особи стареют, но у зародышевых клеток нет возраста.
С одной стороны, это сводит с ума. У всех нас есть инструменты, записанные в ДНК, чтобы построить совершенно новую, свежую жизнь, и все же у нас явно нет механизмов, чтобы выполнить то, что кажется гораздо более простой задачей, – поддерживать в рабочем состоянии то, что уже построено. Очень хорошо, что мать-природа может делать это с новорожденными, но можем ли мы раскрыть загадку ее инструментов и использовать их в медицине?
На самом деле мы уже обсуждали один из методов, с помощью которого наука могла бы сделать эту захватывающую идею возможной. В Главе 6 мы познакомились с процессом получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК), невероятных клеток-предшественников с большим количеством талантов, которые мы можем сделать из обычных дифференцированных клеток организма. С тех пор как этот процесс был открыт, мы обнаружили, что индуцирование плюрипотентности, по-видимому, омолаживает клетки таким образом, что имитирует магические трюки, которые природа использует, чтобы подарить детям молодость. Процесс создания иПСК называется перепрограммированием клеток, и поэтому эта идея известна как омоложение путем перепрограммирования.
Первая линия доказательств этого омоложения – эпигенетические часы, причудливо точный предиктор биологического возраста, основанный на эпигенетических отметках в ДНК, с которыми мы познакомились в Главе 4. Стив Хорват придумал их в 2013 году. Установив, что они работают на многих различных типах тканей, он сделал последний тест их предсказательной силы. Ученый использовал их для расчета эпигенетического возраста как эмбриональных стволовых клеток – «естественно» молодых клеток, выделенных из человеческого эмбриона всего через несколько дней после того, как сперматозоид встретил яйцеклетку, – так и иПСК, полученных из клеток взрослых людей. Эпигенетический возраст эмбриональных клеток близок к нулю, что вполне логично. Взрослые клетки, используемые для создания иПСК, имели нормальный эпигенетический возраст, соответствующий возрасту их донора, что также вполне оправданно. Но сами иПСК были эпигенетически нулевого возраста: их биологические часы были в самом начале, что делало их неотличимыми от эмбриональных аналогов.
Благодаря экспериментам ученые с тех пор получили еще более многообещающий вывод. Полностью функциональные иПСК были успешно получены от людей в возрасте 114 лет, и клетки имели эпигенетический возраст, равный нулю, независимо от того, был ли донор молодым взрослым или сверхдолгожителем. Более того, дифференцировка этих иПСК в определенные типы клеток оставляет их неизменно молодыми с эпигенетической точки зрения. Это означает, что вы можете взять клетки кожи 90-летнего человека, сделать иПСК и снова дифференцировать их в клетки кожи – и эти новые клетки кожи сами будут молодыми. Это уже блестящая новость: она может повысить эффективность всех запланированных нами методов лечения стволовыми клетками, если мы сможем использовать иПСК в качестве источника донорских клеток. Новые клетки мозга, глаз, стволовые клетки крови или что бы мы ни произвели из них, снова будут молодыми, готовыми к еще нескольким десятилетиям использования.
Более того, оказывается, что снижение эпигенетического возраста происходит не изолированно, а сопровождается другими омолаживающими эффектами. У иПСК также более красивые митохондрии и более низкие уровни митохондриальных активных форм кислорода. У них более длинные теломеры, сравнимые с теми, что находятся в эмбриональных стволовых клетках. Это почти подозрительно хорошая новость: вставив дополнительные копии всего лишь четырех генов – «факторов Яманаки», известных как O, K, S и M, открытие которых принесло Яманаке
[74] Нобелевскую премию, – мы, похоже, сможем возобновить процесс молекулярной глубокой очистки, аналогичный тому, который устраняет разрушительные последствия воздействия времени в зародыше.
Есть некоторые оговорки: например, существует слабая эпигенетическая тень, позволяющая различать иПСК, полученные от молодых и старых доноров, хотя она, кажется, исчезает, если вы позволите иПСК разделиться несколько раз. Однако, даже если детали все еще уточняются, процесс индуцирования плюрипотентности, по-видимому, надежно обращает вспять процесс старения в клетках. Это захватывающе, но можно ли достигнуть этого на целых организмах?
Первая хорошая новость – это то, о чем мы упоминали в Главе 6: вы можете ввести иПСК в эмбрион мыши и произвести полностью функциональную особь. Это довольно убедительное доказательство того, что они ведут себя точно так же, как обычные эмбриональные клетки и, в частности, не стареют преждевременно каким-то образом, который мешает новорожденным мышам нормально жить или заставляет их умирать молодыми. Мы также можем исследовать продолжительность жизни клонированных животных. Овца Долли была клоном своей «матери»: ученые взяли ядро из взрослой клетки, а затем вставили его в яйцеклетку, ядро которой было разрушено. Рождение Долли привело к размышлениям о жизни клонов в целом. Рожденная из старой ДНК, даже пересаженной в молодую яйцеклетку, могла ли она иметь нормальную жизнь с достойной продолжительностью?
Шесть с половиной лет спустя ответ казался ясным: Долли пришлось усыпить после того, как у нее развился кашель, а последующий рентген выявил множественные опухоли в легких. Это необычайно короткая жизнь для финн-дорсетской овцы, породы, которая часто доживает до девяти и более лет. Ей также поставили диагноз «артрит», когда ей было пять лет, – опять же, необычайно рано – и измерение ее теломер, когда ей был всего год, показало, что они были короче, чем у других молодых овец. Все это вместе привело ученых к предположению, что, появившись из ядра взрослой клетки от шестилетней матери, возможно, Долли начала жизнь с биологическим недостатком, что в итоге привело к преждевременному старению и снижению продолжительности жизни.
