Наиболее поразительным было сравнение пациентов с диабетом, получавших метформин, с больными, принимавшими другой популярный тип препаратов для его лечения, называемый сульфонилмочевиной, а также с контрольной группой, люди в которой были того же возраста и пола, но не страдали заболеванием и, следовательно, не принимали ни один из этих медикаментов. Диабетики, принимавшие метформин, жили дольше не только чем пациенты, принимавшие сульфонилмочевину, но и с небольшим отрывом превосходили недиабетиков, хотя пациенты без диабета были здоровее и менее склонны к ожирению. Есть также намеки на то, что метформин снижает риск развития рака, сердечных заболеваний и деменции, хотя и используется только для лечения диабета. Такое повсеместное снижение числа возрастных заболеваний и смертности заставляет думать, что это лекарство от диабета оказывает гораздо более интересное воздействие на сам процесс старения.
К сожалению, как и исследования питания и физических упражнений в предыдущей главе, эта работа до сих пор носит наблюдательный характер. Объяснение, например, может состоять в том, что пациенты с хорошо контролируемым диабетом более устойчивы к другим болезням пожилого возраста по какой-то причине, отличной от приема метформина. Или, возможно, они находятся в более тесном контакте с системой здравоохранения, поэтому зарождающиеся проблемы обнаруживаются и лечатся раньше. Что необходимо, так это рандомизированное исследование «золотого стандарта»: то, получают ли люди метформин или нет, случайно, а не основано на том, есть ли у вас диабет.
Метформинсегодня нередко используется как геропротектор. Но его эффективность не доказана, как, собственно, и неясно, почему он помогает сохранять молодость.
Такова цель исследования TAME (Targeting Aging with MEtformin – «Нацеливание на старение с помощью метформина»), которое наберет 3000 добровольцев в возрасте от 65 до 80 лет, чтобы проверить, является ли препарат истинным омолаживающим средством. Полторы тысячи человек будут принимать настоящее лекарство, а остальные 1500 – плацебо. Примерно через пять лет об успехе будут судить по тому, заболеют ли участники группы метформина каким-либо из ряда возрастных заболеваний, таких как рак, болезни сердца и деменция, позже, чем контрольная группа.
Команда TAME не ожидает потрясающих результатов: если бы метформин добавлял десятилетия к человеческой жизни, это уже было бы очевидно, учитывая его широкое применение. Однако там, где метформин вступает в свои права, есть побочные эффекты – или, скорее, их отсутствие. После более чем полувекового использования мы знаем, что он вызывает мало серьезных проблем. Если вы пытаетесь убедить не склонный к риску регулирующий орган позволить вам давать таблетки тем, кого он считает здоровыми людьми, то «не навреди» – это нерушимый завет. Метформин был выбран в качестве первого препарата, испытанного в применении к лечению старения, именно потому, что он практичный и усредненный. Это лекарственный эквивалент семейного автомобиля, рекордно безопасного, а не фармацевтический суперкар, который может сделать карьеру на гоночном треке. Другим преимуществом метформина является то, что он настолько стар, что больше не запатентован. Из-за этого его универсальные версии могут быть произведены за пенс за дозу, что одновременно снижает стоимость испытаний и означает, что было бы практично широко применять его, если он работает.
Даже если испытание провалится и метформин окажется не лучше плацебо, методология TAME, разработанная в тесном сотрудничестве с FDA, должна обеспечить нестандартный регуляторный подход для тестирования будущих методов лечения. Хотя было бы обидно, если бы первое крупное испытание лечения против старения на людях получило двусмысленные результаты, лишив биогеронтологию возможности трубить о своем первом реальном успехе; эта модель создаст прецедент, когда ученые и фармацевтические компании попытаются получить одобрение на следующее поколение омолаживающих методов лечения.
Другая проблема с антивозрастными процедурами заключается в том, что испытания занимают много времени, что также делает их весьма дорогостоящими. Цена проведения TAME составляет 70 миллионов долларов, несмотря на то, что метформин – очень дешевый препарат и можно сразу перейти к поздней стадии испытаний, потому что уже многое известно о подходящей дозировке и безопасности. С одной стороны, немного невежливо говорить о финансовых вопросах: если испытание покажет, что метформин работает и даже немного задерживает старение, он может покрыть эти первоначальные затраты тысячекратно. С другой стороны, это совершенно недосягаемо для ученых и огромная сумма даже для фармацевтической компании и показывает, как ограничения затрат могут сделать разработку методов лечения старения трудной задачей.
Расходы на поздние стадии исследований – это проблема для всех видов медицинского лечения, но она стоит особенно остро, если вы хотите дать омолаживающий препарат здоровым людям. Новое лекарство от рака может заставить опухоль отступить в течение нескольких недель, и более долгосрочное исследование может проверить, сколько пациентов доживают до пяти лет без рецидива, чтобы продемонстрировать, что это работает. И пять лет, к сожалению, достаточно долгий срок, чтобы многие из участников умерли. Тем не менее большая часть когорты относительно здоровых 60-летних людей, получивших лечение от старения, все еще будет жива через пять лет, независимо от того, работает оно или нет. Это, очевидно, хорошая новость для них, но плохая для статистиков, пытающихся количественно оценить эффективность нового чудо-препарата. Если вы хотите дать лекарство здоровым 30– или 40-летним людям, проблема усугубляется еще сильнее. Очевидно, что необходим другой подход.
К счастью, есть научное решение: использование биомаркеров старения, простых тестов, способных выявить чей-то биологический возраст в данный момент времени. Мы уже встречались с одним из них в главе 4: эпигенетические часы, которые используют химические пометки на ДНК для оценки возраста (и вероятности смерти) с пугающей точностью. Первоначальные эпигенетические часы теперь многократно проверялись в различных исследованиях. Фактически они оказались настолько надежными, что лаборатории, проводящие совершенно несвязанные исследования метилирования ДНК, быстро подсчитывают эпигенетический возраст пациента и проверяют, соответствует ли он паспортному возрасту, чтобы отметить ошибки во вводе данных. Есть также множество новых эпигенетических часов, менее точных предикторов хронологического возраста, который, если вы подумаете об этом, нам действительно не нужно знать, потому что мы можем вывести его с помощью гораздо более простого средства – свидетельства о рождении. Но он лучше определяет, сколько вы можете прожить, как долго вас не настигнет рак, болезни сердца и так далее.
В 2018 году была разработана новая версия эпигенетических часов, которая является гораздо более точным предиктором смерти, чем первоначальная. Она также предсказывает рак, болезнь Альцгеймера и более абстрактный показатель – каким количеством болезней кто-то может одновременно страдать в будущем. В отличие от оригинальных эпигенетических часов они также определяют, курил ли пациент или продолжает это делать в настоящее время – еще одна явная улика, если она вам нужна, предполагающая, что табак ускоряет старение во всем мире, помимо того, что он действительно вреден для легких.
