Многие из этих болезней ассоциируются с возрастом, и это приводит нас к очень волнующему предположению: возможно, рапамицин – одно из самых многообещающих антивозрастных средств, известных человечеству. Замедляя механизм роста, которым управляет mTOR, он не только предотвращает возрастные заболевания, но может и замедлить сам процесс старения. Замедление роста, возможно, связано с продлением жизни. Но не слишком ли оптимистично все звучит?
Противоядие против старения?
С 1840 г. благодаря Промышленной революции средняя продолжительность жизни неуклонно растет по всему миру, особенно в развитых странах. Одним из последствий стал быстрый рост пожилого населения, которое к 2050 г., как ожидается, увеличится вдвое [4]. Рука об руку со старением населения идут и возрастные болезни, в том числе рак, сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2-го типа, остеопороз и болезнь Альцгеймера [5]. Хотя важными факторами риска для болезней сердца являются недостаток физической активности и курение, самым большим фактором все же остается возраст [6]. Если подумать, это довольно очевидно. Многие подростки курят и ведут малоподвижный образ жизни, но у них почти никогда не бывает сердечных приступов. С другой стороны, у 75-летних стариков, которые не курят и регулярно занимаются физкультурой, сердечные приступы случаются довольно часто. Профилактика подобных заболеваний тесно связана с замедлением процесса старения.
Открытие рапамицина снова оживило древнюю мечту о пилюле, продлевающей жизнь. Рапамицин увеличивает продолжительность жизни и замедляет наступление возрастных болезней у модельных животных, хотя исследований на людях до сих пор нет. Первый прорыв состоялся в 2006 г., когда продолжительность жизни дрожжей, получавших рапамицин, более чем удвоилась [7]. После этого ученые получили похожие результаты с червями-нематодами (C. elegans) [8], которые на рапамицине прожили как минимум на 20 процентов дольше, и с мушками-дрозофилами, которым удалось продлить жизнь примерно на 10 процентов [9].
Рис. 3.1. Воздействие рапамицина на продолжительность жизни мышей
Мыши, которых кормили рапамицином, прожили на 9–14 процентов дольше [10], и это был первый раз, когда лекарство продлило жизнь млекопитающему – с очевидными выводами для людей. Сейчас единственный известный способ продлить жизнь грызуну – резкое ограничение калорий. Что интересно, этот эффект наблюдался вне зависимости от того, когда мышь начала получать лекарство – в девять месяцев (эквивалент 35 лет у человека) или в двадцать месяцев (эквивалент 65 лет) [11]. Для контекста: продление человеческой жизни на 10 процентов – это еще семь-восемь лишних лет жизни. Рапамицин улучшает работу сердца у собак [12], игрунок [13] и мышей среднего возраста. Он может блокировать развитие болезни Альцгеймера у модельных мышей [14], усиливая нейронную аутофагию. Когда мыши начинают получать рапамицин в раннем возрасте, он предотвращает возрастные проблемы с обучением и памятью [15]. Прием рапамицина пожилыми крысами с ожирением может снижать у них аппетит и процент жира [16]. Среди других полезных эффектов, обнаруженных при изучении животных, – потенциальная профилактика возрастной ретинопатии (самой распространенной причины слепоты в странах Запада) [17], а также улучшение состояния при депрессии, тревожности, аутизме и аутоиммунных расстройствах [18].
Но что насчет воздействия на людей? Здесь история несколько сложнее. У всех лекарств есть побочные эффекты, и рапамицин – не исключение. Подавление иммунной системы повышает риск инфекционных заболеваний. Подавление роста может привести к токсическому воздействию на легкие, появлению язв во рту, диабету и выпадению волос [19]. Соответственно, принимая рапамицин, вы можете продлить свою жизнь – а можете и резко укоротить ее, подхватив инфекцию [20]. Оптимальная дозировка до сих пор неизвестна, потому что практически все исследования на людях проводились в специфических болезненных условиях – например, при раке, после пересадки органов или при поликистозе почек. С другой стороны, долгосрочный прием рапамицина может вызвать значительные побочные эффекты, связанные с обменом веществ [21].
Постоянное применение рапамицина может вызвать инсулинорезистентность и повысить уровни холестерина и триглицеридов [22]. Но периодический прием рапамицина может снижать частоту этих побочных эффектов и помочь сполна воспользоваться его потенциалом. Даже краткосрочные периодические курсы лечения могут все равно продлить жизнь и уменьшить вероятность болезней [23]. Прием рапамицина всего раз в пять дней показал значительный эффект для T-лимфоцитов и при этом никак не воздействовал на толерантность к глюкозе [24]. Периодическое, а не постоянное блокирование mTOR, скорее всего, является ключевым моментом, потому что наш естественный рацион питания предусматривает смену периодов – то пир, то голод. Уровни инсулина и mTOR должны естественным образом циклически сменяться между высоким и низким, а не постоянно оставаться на одном уровне. Именно баланс роста и долголетия обеспечивает нам оптимальное здоровье.
Для долголетия, возможно, более эффективны низкие дозы рапамицина. С возрастом mTOR может становиться активнее, больше стимулируя сигнальные пути роста, чем восстановления. Снижение активности mTOR может быть полезно для органов, в том числе иммунной системы [25]. Высокий уровень mTOR в детстве и юности – это нормально, потому что на этом этапе жизни рост важнее, чем долголетие.
Рис. 3.2. Если питательные вещества в изобилии
АМФК, третий сенсор питательных веществ, работает в противоположном инсулину и mTOR направлении, словно на чашках весов (см. рис. 3.2 и 3.3). Если питательных веществ в достатке, то уровни mTOR, инсулина и ИФР-1 высоки, а уровень АМФК – низкий, что способствует росту и размножению. Если же питательные вещества недоступны, то уровни mTOR, инсулина и ИФР-1 низкие, а уровень АМФК – высокий. У клеток мало энергии, и они занимаются восстановлением, ремонтом и выживанием. Для здоровья нам нужно равновесие. Иногда нам нужно расти, а иногда – восстанавливаться. Так что идеальным графиком будет регулярный периодический переход от одного состояния к другому – этого особенно легко добиться при интервальном голодании. Некоторые лекарства и продукты также влияют на уровни этих веществ.
Рис. 3.3. Если питательных веществ мало
