Изучение роли внешних факторов в развитии болезней стало возможным благодаря развитию эпигенетики, то есть исследованию отпечатков, которые окружающая среда оставляет на ДНК и которые влияют на способ помещения длинной последовательности нуклеотидов в ядре клетки. Близнецы, в частности, монозиготные, у которых степень различия в последовательности ДНК стремится к нулю, имеют физические различия, увеличивающиеся с возрастом, потому что по мере взросления растет количество эпигенетических различий. Опять-таки, анализируя корреляцию между картиной эпигенетических изменений и фенотипом, то есть видимым проявлением индивида, можно получить представление о влиянии факторов окружающей среды и механизма, по которому они действуют. По общему правилу также имеет значение возраст начала заболевания, который, скорее всего, будет более ранним при большей доле генетического компонента.
Гены и иммунная система
С самого рождения работа нашей иммунной системы зависит от множества факторов, среди которых основополагающими являются пол и репродуктивные характеристики, такие как количество беременностей и возраст менопаузы, поэтому мы говорим, что мужчины и женщины генетически, эпигенетически и гормонально разные. Чтобы понять общее влияние генетики на иммунную систему, вернемся к вопросу о близнецах и поговорим об одном очень важном исследовании, опубликованном в 2015 году группой исследователей Стэнфордского университета. Они обследовали 210 пар близнецов от 8 до 82 лет по более чем 200 иммунологическим характеристикам – от уровня цитокинов до количества и функционала лимфоцитов, а также реакций на вакцины. Эксперимент привел к удивительным результатам, продемонстрировав, что почти 60 % этих характеристик более чем на 80 % контролируются факторами окружающей среды или, во всяком случае, точно ненаследственными факторами.
КАКОВЫ ЖЕ ТОГДА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ, КОТОРЫЕ ПРИВОДЯТ К СБОЯМ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ И, ТАКИМ ОБРАЗОМ, К АУТОИММУННЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ?
Среди генов Х-хромосомы 10 % (около 110 – на удивление высокий процент) связаны с функционированием иммунной системы, TLR7 и TLR8, а также FOXP3, ген, который характеризует регуляторные функции T-лимфоцитов, и CD40L, экспрессируемые преимущественно в антигенпрезентирующих клетках, варианты которых связываются с разными аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, СКВ и системная склеродермия. Среди других генов, которые имеются в Х-хромосоме и играют роль посредника в заболеваниях иммунной системы, есть несколько, связанных с развитием СКВ, – MECP2 и IRAK1, при этом в случае с X-хромосомой не получается понять, от какого родителя она произошла. У женщин одна Х-хромосома получена от матери, а другая – от отца, и восприимчивость к заболеванию может быть связана с наследственной предрасположенностью одного из родителей, но непонятно, которого из, и до сих пор все проведенные исследования фактически не дали результатов, которые позволили бы прийти к определению происхождения различных болезней.
Среди заболеваний, связанных с генетическим изменением Х-хромосомы, есть и иммунодефицитные, то есть по сути своей – дефекты в функционировании иммунной системы, «открывающие ворота» инфекциям, которые часто повторяются и протекают тяжело. Для одной из таких болезней, связанной с дефектом гамма-цепей, которые являются общими для рецепторов разных цитокинов, уже в 2000 году с успехом опробована генетическая терапия – в генетический код больного был вставлен здоровый ген вместо больного с помощью вируса, созданного исследователями Института Фишера в Париже. Все это рассказал мне профессор Паоло Веццони из Национального научно-исследовательского центра, ученик Ренато Дульбекко и большой эксперт в человеческой генетике.
Среди 22 пар аутосомных хромосом было обнаружено большое количество генов, ассоциируемых с аутоиммунными заболеваниями, в частности ген HLA, расположенный в 6-й хромосоме, и многие из этих генов оказывают разное влияние на оба пола. При этом, несмотря на присутствие генов, связанных с иммунной системой, на Х-хромосоме нет никаких значительных ассоциаций с аутоиммунными заболеваниями. Уточним, что по причине статистической сложности исследования проводились только на аутосомных хромосомах, а половые были исключены из анализа.
Можно было бы предположить, что влияние половых хромосом на аутоиммунные заболевания зависит от гормонов, но это не так, что наглядно продемонстрировали исследования на птицах. У самцов, в отличие от мужчин, имеются две одинаковые половые хромосомы (ZZ), в то время как самки имеют две разные хромосомы (ZW). Эта генетическая структура оказалась связана с большей распространенностью иммунноопосредованных болезней у самцов. Если говорить более конкретно – разновидность курицы, описанная несколькими исследователями из Калифорнийского университета в Дэвисе и названная UCD200, была взята как модель для изучения системной склеродермии, которая поражает мужчин в пять раз реже, чем женщин, в то время как у кур действует противоположным образом, поражая только самцов. Это исследование продемонстрировало, что генетический и эпигенетический механизмы, связанные с половыми хромосомами, не зависят от женских гормонов.
Неожиданные факторы Х
Наряду с присутствием на Х-хромосоме генов, относящихся к иммунной системе, дополнительно к этому исследования обнаружили в некоторых случаях другие три механизма, которые изменяют влияние половых хромосом на иммунную систему и иммунологические заболевания, а именно инактивацию хромосомы Х, синдром Шерешевского – Тернера и фетальный микрохимеризм.
Женщина была определена как «генетическая мозаика», потому что каждая из ее клеток имеет одну неактивную Х-хромосому и одну активную случайным образом, что было обнаружено впервые в 1961 году генетиком Мэри Фрэнсис Лайон. При аутоиммунных заболеваниях деактивация Х-хромосомы имеет уникальные характеристики.
Давайте уточним: в женских клетках в раннем детстве экспрессируются обе Х-хромосомы, в то время как у взрослых одна Х-хромосома инактивируется, чтобы избежать двойной дозы генов в сравнении с мужчинами. Инактивация хромосомы происходит случайным образом с соотношением примерно 50/50 для отцовских и материнских. Именно эпигенетика – в основном добавление к ДНК «оболочки», вследствие процесса, называемого метилированием
[15] – по большей части касается одной из двух Х-хромосом и, следовательно, препятствует экспрессии генов, в то время как другая остается «открытой».
СЧИТАЕТСЯ, ЧТО СРЕДИ МИЛЛИАРДОВ КЛЕТОК, СОСТАВЛЯЮЩИХ НАШЕ ТЕЛО, У ОДНОЙ ПОЛОВИНЫ ДЕАКТИВИРОВАНА МАТЕРИНСКАЯ ХРОМОСОМА, У ДРУГОЙ – ОТЦОВСКАЯ.
Если эта пропорция меняется, чаще всего экспрессируемая хромосома заглушается. Когда инактивация не является случайной, пропорция меняется с 50/50 на 80/20 или еще сильнее – более чем 90/10. Хочу отметить, что в этом последнем случае из 100 женских клеток 90 заглушают одну и ту же Х-хромосому, полученную от одного и того же родителя. Это может указывать на присутствие неблагоприятного гена на одной из двух Х-хромосом и объясняет, почему генетические заболевания, связанные с Х-хромосомой, поражают только мужчин, ведь они не могут экспрессировать ген из единственной Х-хромосомы, которой обладают.
