К. Франчески выделяет три возможных механизма феномена долгожительства у человека:
● у 90–100-летних отсутствуют варианты генов, способствующие развитию возрастзависимых заболеваний;
● у них имеются варианты генов риска заболеваний, но их образ жизни и окружающая среда не способствовала их проявлению;
● 90–100-летние имеют «защитные» варианты генов, противодействующие возникновению возрастных заболеваний.
Существенно меньший вклад факторов среды в долголетие подтвердило американское исследование евреев-ашкенази, согласно которому 100-летние не отличаются от контрольной группы по подверженности основным факторам риска, таким как повышенный индекс массы тела, употребление алкоголя или курение. Еще более удивительно, что менее 20 % долгожителей удается избежать возникновения основных возрастзависимых заболеваний к моменту достижения 100-летнего возраста и 45 % имеют хотя бы одно из этих заболеваний до достижения 65 лет. Тем не менее очевидно, что риск смертности от таких заболеваний у долгожителей существенно снижен или они способны выдерживать большее количество хронических возрастных заболеваний на протяжении многих лет. В США медицинские расходы в течение последних двух лет жизни, приходящиеся на долгожителя свыше 100 лет, в три раза ниже, чем на 70-летнего пожилого человека. Несмотря на присутствие хронических заболеваний, 90 % долгожителей характеризуются отсрочкой нетрудоспособности в среднем до 93 лет, что демонстрирует их более высокие функциональные резервы на фоне возрастзависимых заболеваний. Потомки долгожителей также отличаются меньшей частотой возрастзависимых заболеваний, в частности инсультов (на 83 %), сахарного диабета 2-го типа (на 86 %), болезни Альцгеймера и потери памяти.
По гипотезе демографической селекции Д. Вопела, в той части популяции, которая характеризуется долгожительством, могут быть утрачены аллели
[142]
, ассоциированные с преждевременной смертностью от связанных с возрастом заболеваний, и, напротив, накоплены генетические варианты, связанные с замедлением старения и повышенной стрессоустойчивостью.
Отчасти это так. Известно более 300 генов, которые в разных исследованиях были связаны с долголетием у человека. Например, у всех долгожителей отсутствует «вредный» вариант ε4 гена аполипопротеина E, обладающего антиатеросклеротическим действием. Этот аллель тесно связан с возникновением болезни Альцгеймера, когнитивными нарушениями и возрастзависимой макулярной
[143]
дегенерацией. Нередко у долгожителей имеются «защитные» варианты гена стрессоустойчивости FOXO3a или генов ферментов репарации ДНК RecQ. Причем гены стрессоустойчивости, ассоциированные с долгожительством у мужчин, часто отличаются от генов долгожительства у женщин. Согласно Дж. Чёрчу из Гарварда, долгожительство человека связано с аллелями таких генов, как LRP5 (отвечает за состояние костей), GHR и GH (канцерогенез), MSTN (состояние мышц), SCN9A (нечувствительность к боли), ABCC11 (запах тела), CCR5 и FUT2 (невосприимчивость к вирусам), PCSK9 и APOC (сердечно-сосудистые заболевания), APP (болезнь Альцгеймера), SLC3 OA8 (сахарный диабет).
Между тем в генетике долголетия человека пока что больше вопросов, чем ответов. В 2014 году, расшифровав геном 17 людей старше 110 лет, генетики не обнаружили каких-либо редких вариаций генов, достоверно отличающих долгожителей от остальной части человечества. Напротив, согласно данным К. Франчески, многие факторы генетического риска серьезных заболеваний присутствуют и у долгожителей. Например, варианты гена p53, предрасполагающие к возникновению рака, обнаруживаются и у совершенно здоровых долгожителей. У одной долгожительницы в возрасте за 110 лет нашли мутацию, которая должна была привести к смертельно опасной патологии правого желудочка сердца, но не привела. В работе Э. Слэгбум 2010 года не обнаружено сколько-нибудь значимых отличий в распределении генетических маркеров (снипов), связанных с рисками метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний и различных видов рака между случаями сверхдолгожительства (как семейными, так и спонтанными) и остальной среднестатистической популяцией. Выполненное под руководством Н. Барзилая исследование показало аналогичную распространенность полиморфизмов возрастных заболеваний (нейродегенеративных, сердечно-сосудистых, опухолевых) у сверхдолгожителей и обычных людей.
Таким образом, несмотря на выявленную высокую долю наследуемости семейного долголетия (до 50 %), мало что известно о том, какие именно аллели действительно ассоциированы с данным признаком. Возможно, все дело в малой величине исследуемых групп – недостаточной статистике, ведь сверхдолгожителей во всем мире не так много, а полногеномные исследования все еще очень дороги. Однако возможны другие объяснения.
П. Себастиани и Т. Пирлс из Бостонского университета выдвинули гипотезу, согласно которой большинство аллелей генов поодиночке оказывают такое слабое воздействие на долголетие, что не проходят высокий порог достоверности, принятый в GWAS-анализе (5*10–8). Однако, если несколько десятков аллелей встречаются в одном генотипе в очень редких комбинациях, они оказывают сильное воздействие, продлевая человеку жизнь до 100 лет и более, даже несмотря на его образ жизни. В рамках NewEngland Centenarian Study этим же авторам удалось выявить 281 снип, ассоциированный со 130 генами, сочетания которых способны были объяснить долгожительство свыше 100 лет. Большинство из этих генов хорошо известны биогеронтологам, поскольку манипуляции с их эволюционными аналогами (ортологами) уже продлевали жизнь у модельных животных. Прежде всего это гены сигнальных путей гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1 и провоспалительного фактора транскрипции NF-kB, играющих важную роль в механизмах старения.
Таким образом, увеличение продолжительности жизни у долгожителей связано не столько со снижением частоты встречаемости в популяции отдельных аллелей, предрасполагающих к конкретным возрастзависимым заболеваниям, сколько с наличием у индивида комбинаций десятков аллелей, позволяющих противостоять вредным влияниям окружающей среды и нездорового образа жизни, замедлять процессы старения и отсрочивать возраст начала развития патологий. Такой неожиданный поворот еще раз наводит на мысль, что старение – это болезнь, а возрастзависимые патологии – это лишь ее проявления.
Еще одно возможное объяснение состоит в том, что измененная активность генов сверхдолгожителей обусловлена отличиями не в строении генов, а в их эпигенетической регуляции.
Исследование рисунка метилирования ДНК 100-летних, выполненное Г. Атцмоном на стволовых CD34+ клетках красного костного мозга, выявило характерные особенности, которые, возможно, и объясняют отличие в активности некоторых генов, наблюдаемое у долгожителей. Ю. Су из колледжа Альберта Эйнштейна обнаружила у 100-летних долгожителей микроРНК miR-142, которая в 18 раз более активна, чем у контрольной популяции. Как оказалось, ее функция состоит в подавлении связанных со старением генов IGF-1-пути. Пониженный уровень IGF-1 в плазме крови и подавление внутриклеточного IGF-1-зависимого сигнального каскада – маркер долголетия. С одной стороны, это существенно снижает риск возникновения опухолевых заболеваний, с другой – способствует саркопении (постепенному уменьшению мышечной массы).
