Общепризнанно определение старения как процесса увеличения вероятности смерти с возрастом. Однако, если мы будем наблюдать снижение смертности с возрастом, будет ли это означать отсутствие старения? Например, рыбы и черепахи активно гибнут от хищников, пока они мелкие, однако те немногочисленные особи, которые доживают до определенного возраста и достигают больших размеров тела, становятся малодоступными для хищников… В этом случае мы видим снижение вероятности смерти с возрастом, но это отнюдь не за счет отсутствия старения.
Наилучшее описательное определение старения предложено Я. Вайгом и Ю. Су из Колледжа Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке. Они определяют старение как потерю жизнеспособности, проявляющуюся после достижения пика размножения. Однако оно не отражает причины и сути происходящих при старении изменений. В большей степени отражает механизмы определение российского генетика В. С. Баранова: старение — прогрессирующее с возрастом нарушение функциональной активности генов. С точки зрения ключевых факторов старение можно определить как постепенный дегенеративный процесс, являющийся результатом взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболизмом, репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма.
Старение неизбежно ведет к смерти. Возможно, его стоит определять, отталкиваясь от того, что такое «жизнь»? Согласно одному из определений, жизнь — это баланс обмена веществ, энергии и информации на различных уровнях организации биосистемы, поддерживаемый в результате генетически запрограммированных метаболических процессов и направленный на ее самоподдержание, развитие и репродукцию. В таком случае старение — комплекс изменений, вызывающих постепенную замену функциональных элементов биосистемы на нефункциональные на всех ее уровнях, что приводит к дисбалансу обмена веществ, энергии и информации. Примерно об этом же говорит физиологическое определение, где под старением понимают процесс постепенного угнетения основных функций (самовосстановления, самовоспроизведения и др.), вследствие которого организм теряет способность поддерживать гомеостаз, противостоять стрессам, болезням и травмам.
В ответ на повреждения нередко возникает непропорциональный компенсаторный ответ — сверхактивация сигнальных каскадов, воспалительных реакций, сопровождающийся еще большим количеством повреждений. По убеждению американского геронтолога М. Благосклонного, именно неадекватная компенсаторная реакция оказывает наиболее пагубное влияние на организм при старении.
Обобщая вышесказанное, воспользуюсь случаем дать собственное определение, что такое старение. Старение — это результат разрушительного воздействия ошибок метаболизма и внешних стресс-факторов на индивидуальное развитие организма, выражающийся в компенсаторной гиперфункции и выходе из строя систем поддержания гомеостаза (от молекулярного до организменного уровня) и увеличении вероятности патологий и гибели индивидуума в совместимых с жизнью условиях обитания.
7 критериев старения
У такого сложного явления, как старение, не может быть исчерпывающего определения. Тем не менее мы все же должны уметь отличать процессы старения от других изменений. Эта способность крайне необходима для того, чтобы осуществлять профилактику старения и связанной с ним нетрудоспособности, создавать и внедрять диагностику и терапию ранних стадий возраст-зависимых заболеваний. На помощь могут прийти критерии, по совокупности которых мы можем выявить старение уже на ранних стадиях. Критерии — не то же самое, что симптомы: когда проявляется симптом, это означает, что процесс уже зашел достаточно далеко. Нам же необходимо определять те сдвиги в физиологии, которые приводят к возникновению и развитию симптомов.
Каждый критерий старения в идеале должен обладать несколькими свойствами: (1) он должен проявляться на самых ранних этапах естественного старения; (2) его экспериментальное обострение должно ускорить старение; и (3) его предотвращение должно замедлить процесс старения и, следовательно, увеличить здоровый период жизни.
Критерий 1. Генетическая нестабильность
Основные функции нашего тела контролируются генами, находящимися в хромосомах ядра. В каждой клетке имеется всего две копии каждой хромосомы, да и те не являются идентичными — могут иметь разные варианты одного и того же гена (аллели). Поэтому повреждение молекул ДНК, из которых состоят хромосомы, может иметь печальные последствия для функций, выполняемых клеткой. Всплеск повреждений ДНК и мутаций, наблюдаемый при старении, носит название генетической нестабильности. Рассмотрим некоторые разновидности этой нестабильности.
Теломеры и теломераза
На концах каждой из хромосом имеются особые участки, называемые теломерами. Это важные области ДНК, за которые хромосомы прицепляются к внутренней оболочке клеточного ядра (рис. 22). На теломерах расположены особые белки, которые защищают хромосомы от атаки некоторых ферментов. Например, экзонуклеаз, в норме охраняющих наши клетки от вирусных ДНК, или лигаз, сращивающих обрывы нитей ДНК. Если бы не было теломер и связанных с ними защитных белков, экзонуклеазы отрезали бы от хромосом куски, а лигазы пришивали одни хромосомы к другим. Теломеры играют важную защитную роль, поэтому клетки с поврежденными хромосомами не способны поделиться или даже выжить, а иногда, напротив, начинают бесконтрольно делиться — становятся раковыми. Области хромосом, если они расположены близко от теломер, содержат большое количество метильной метки — это химическая модификация букв ДНК, способствующая более компактной упаковке нити ДНК и заставляющая молчать расположенные вблизи метилированного участка гены. Расположение теломер на самых концах хромосом приводит к тому, что с каждым клеточным делением они немного укорачиваются. Процесс укорочения хромосом при делении был предсказан советским иммунологом А. М. Оловниковым в 1971 году и экспериментально доказан нобелевскими лауреатами К. Грейдер и Э. Блекберн. Укорочение теломер не всегда связано с делением клетки. На концах хромосом могут возникать опасные разрывы, например при избытке свободных радикалов, что также провоцирует укорочение хромосом.
Рис. 22. Теломеры на концах хромосом в покоящемся ядре клетки (вверху) и на стадии клеточного деления (внизу)
В делящихся клетках с возрастом концы хромосом укорачиваются настолько, что они теряют защитный комплекс белков. В близко расположенных к укороченным теломерам генах также пропадает метильная метка, которая заставляла эти гены молчать. Прителомерные гены активизируются, что сеет хаос в сбалансированной системе клеточных белков. «Оголившиеся» концы воспринимаются клеткой как сигнал об обрыве. В отличие от обычного разрыва ДНК попытка клетки залечить такой «обрыв» по понятным причинам является безуспешной.
Далее возможны два варианта событий.
В одних клетках происходит необратимая остановка клеточных делений. Особенно неприятно, когда перестают делиться стволовые клетки — незрелые предшественники прочих типов клеток в каждой ткани. Это приводит к тому, что клеток нужной ткани определенного органа становится недостаточно, в результате чего нарушается функция этой ткани или органа. Например, от укорочения теломер с возрастом страдают клетки — основательницы клеток крови и клеток, выстилающих поверхность сосудов. Это является одной из причин анемий, иммунных расстройств и атеросклероза.
